RBR-9j7qqr Dressing with product derived from snake venom to treat wounds in the legs

Date of registration: 06/29/2015 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 12/28/2020 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1163-9824

• Public title:

  en

  Dressing with product derived from snake venom to treat wounds in the legs

  pt-br

  Curativo com produto derivado do veneno de cobra para tratamento de feridas em pernas

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 37410814.4.0000.5411
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 916.759
    Issuing authority: Comitê de Ética da Faculdde de Medicina de Botucatu

Sponsors

• Primary sponsor: Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp
• Secondary sponsor:
  • Institution: Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp
• Supporting source:
  • Institution: Ministério da Ciência e Tecnologia
  • Institution: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
  • Institution: Ministério da Saúde
  • Institution: Departamento de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Venous ulcer

  pt-br

  Úlcera venosa

• General descriptors for health conditions:

  en

  C14 Cardiovascular diseases

  pt-br

  C14 Doenças cardiovasculares

  es

  C14 Enfermedades cardiovasculares

• Specific descriptors:

  en

  C14.907.927.730 Varicose Ulcer

  pt-br

  C14.907.927.730 Úlcera Varicosa

  es

  C14.907.927.730 Úlcera Varicosa

Interventions

• Interventions:

  en

  Single group: 40 participants with chronic venous ulcers from Clinic of Chronic Ulcers - Department of Dermatology - Botucatu Medical School who will receive weekly dressings for 3 months with topical fibrin sealant in sufficient quantity to cover the entire ulcerated area, and then topic fatty acid soaked gauze to cover the same ulcerated area and ending with the bandage of the lower limb with Unna boot.

  pt-br

  Grupo único: 40 participantes portadores de úlceras venosas crônicas provenientes do Ambulatório de Úlceras Crônicas do Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu que receberão curativos semanais por 3 meses com selante de fibrina tópico em quantidade necessária para cobertura de toda área ulcerada, em seguida ácido graxo tópico embebido em gazes para cobertura da mesma área ulcerada e finalizando com o enfaixamento do membro inferior com bota de Unna.

• Descriptors:

  en

  E07.101.150 Biological Dressings

  pt-br

  E07.101.150 Curativos Biológicos

  es

  E07.101.150 Apósitos Biológicos

  en

  D12.776.124.270.305 Fibrin Tissue Adhesive

  pt-br

  D12.776.124.270.305 Adesivo Tecidual de Fibrina

  es

  D12.776.124.270.305 Adhesivo de Tejido de Fibrina

  en

  E07.101.400 Compression Bandages

  pt-br

  E07.101.400 Bandagens Compressivas

  es

  E07.101.400 Vendajes de Compresión

Recruitment

• Study status: Not yet recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 08/01/2015 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 12/30/2015 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  40	-	18 Y	0 -

• Inclusion criteria:

  en

  Sign the term of free and informed consent; patients 18 years of age or older, of both sexes; chronic venous disease with chronic venous ulcers evidenced by one or more of the following signs: hyperpigmentation of the distal third of the lower limb, stasis eczema, lipodermatosclerosis, varicose veins; to have at least one ulcer whose time evolution is minimum of 6 weeks and a maximum of 5 years; display the sum of the areas of the ulcers of both members between 5 and 60 square centimeters; at least one ulcer whose major area is above 5 square centimeters; do not use the following drugs in the last two weeks prior to screening: venotonics, pentoxifylline, fibrinolytic drugs; Available to attend once a week for treatment.

  pt-br

  Assinar o termo de consentimento livre e esclarecido; ter idade acima de 18 anos, de ambos os sexos; ter doença venosa crônica com úlcera venosa crônica evidenciada por um ou mais dos seguintes sinais: hiperpigmentação do terço distal do membro inferior, eczema de estase, lipodermatoesclerose, veias varicosas; ter pelo menos uma úlcera cujo tempo de evolução mínimo seja de 6 semanas e no máximo de 5 anos; apresentar somatória das áreas das úlceras de ambos os membros entre 5 e 60 centímetros quadrados; ter pelo menos uma úlcera cuja área seja maior que 5 cm²; não utilizar os seguintes medicamentos nas duas últimas semanas antes da triagem: venotônicos, pentoxifilina,drogas fibrinolíticas; ter disponibilidade de comparecer uma vez por semana para o tratamento.

• Exclusion criteria:

  en

  Leg ulcers of other etiologies ( causes hematological , neoplastic , infectious , among others) ; use of anticoagulants ; infected ulcers , or associated with erysipelas , cellulitis or lymphangitis; ulcer with critical colonization , ie ,large amount of exudate and / or foul and / or yellowish staining of the wound bed and / or green and / or red opaque odor and / or friable granulation tissue ; necrosis in the ulcer bed ; devitalized background with ulcer covering all your bed; venous ulcers associated with peripheral arterial disease that is characterized when the systolic ankle-brachial index is less than 0.9 and / or absence of distal pulses; being unable or does not wish to remain with compressive treatment of lower limb for seven days; to have a history of allergy to treatment with Unna boot; to have a history of allergy to treatment with essential fatty acid; known or suspected pregnancy; values coagulation outside the normal range ( Activated partial thromboplastin time more than 1.25 and time and prothrombin activity less than 70% or more than 100%); women of childbearing potential not using contraception.

  pt-br

  Ter úlceras em membros inferiores de outras etiologias (causas hematológicas, neoplásicas, infecciosas, entre outras); fazer uso de anticoagulantes; ter úlcera infectada, ou seja, associada a erisipela, celulite ou linfangite; ter úlcera com colonização crítica, ou seja, grande quantidade de exsudação e/ou odor fétido e/ou coloração do leito da ferida amarelado e/ou, esverdeado e/ou vermelho opaco e/ou tecido de granulação friável; apresentar necrose no leito da úlcera; ter úlcera com fundo desvitalizado recobrindo todo seu leito; ter úlcera venosa associada à doença arterial periférica que será caracterizada quando o índice sistólico tornozelo-braço for menor do que 0,9; ser incapaz ou não desejar permanecer com tratamento compressivo do membro inferior por sete dias; ter história de alergia ao tratamento com bota de Unna; ter história de alergia ao tratamento com ácido graxo essencial; ter suspeita ou confirmação de gravidez; ter valores de coagulograma fora dos limites de normalidade (Tempo de tromboplastina parcial ativado maior que 1,25 e tempo e atividade de protrombina menor que 70% ou maior que 100%); mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Single-group	1	Open	Single-arm-study	1-2

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Assessment of local adverse events: pain through application of Visual Analog Scale -VAS; itching, maceration of the edge of the ulcer, eczema, local infection, critical colonization, opening of a new ulcer by medical history and physical examination; increasing the ulcer area by employing the technique of planimetry and softwear ImageJ.

  pt-br

  Avaliação dos eventos adversos locais: dor através de aplicação da Escala Visual Analógica- EVA; prurido, maceração da borda da úlcera, eczema, infecção local, abertura de nova úlcera por meio de história médica e exame físico; aumento da extensão da úlcera através da análise da área empregando-se a técnica de planimetria e softwear ImageJ.

• Secondary outcomes:

  en

  Assessment of systemic adverse events through complete blood count, erythrocyte sedimentation rate (ESR), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen and C-reactive protein (CRP) and medical appointment.

  pt-br

  Avaliação de eventos adversos sistêmicos por meio de hemograma completo, velocidade de hemossedimentação (VHS), tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fibrinogênio e proteína C reativa (PCR) e consulta médica.

  en

  Assessment the healing process by decreasing the areas of ulcers,characteristics of the ulcer bed, decreasing the amount of exudation, employing the technique of planimetry and softwear ImageJ.

  pt-br

  Avaliação do processo cicatricial por meio da diminuição das áreas da úlceras, características do leito da úlcera e diminuição da quantidade de exudação, empregando-se a técnica de planimetria e softwear ImageJ.

  en

  Confirmation of dose: the proposal in the clinical protocol provides the minimum dose required to cover a maximum surface area of 60 square centimeters ulcer.

  pt-br

  Confirmação de dose: a proposta no protocolo clínico prevê a dose mínima necessária para a cobertura de uma área máxima de superfície de úlcera de 60 centímetros quadrados.

Summary Results

• Date posted: 12/21/2020 ^(mm/dd/yyyy)
• Date of first publication: 12/21/2020 ^(mm/dd/yyyy)
• Url link for results: http://www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-9j7qqr/
• Url for protocol: http://www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-9j7qqr/

• Baseline char:

  en

  From September of 2015 to March of 2017, 31 of the 40 participants evaluated met the eligibility criteria and were included, accounting for a total of 69 active VUs. Sixteen were male (51.6%); mean age was 65.9 (± 14.0) years; main antecedent was systemic arterial hypertension (61.3%).
  There was a similar distribution between the limbs and preferential location in the medial region of the leg, with a mean active ulcer time of 1.8 years (+/- 2.0).
  

  pt-br

  De setembro de 2015 a março de 2017, 31 dos 40 participantes avaliados atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos, perfazendo um total de 69 VUs ativas. Dezesseis eram do sexo masculino (51,6%); a média de idade foi de 65,9 (± 14,0) anos; O principal antecedente foi hipertensão arterial sistêmica (61,3%). Houve distribuição semelhante entre os membros e localização preferencial na região medial da perna, com tempo médio de úlcera ativa de 1,8 anos (+/- 2,0).

  es

  Desde septiembre de 2015 hasta marzo de 2017, 31 de los 40 participantes evaluados cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron incluidos, lo que hace un total de 69 VU activas. Dieciséis eran hombres (51,6%); la edad media fue de 65,9 (± 14,0) años; El principal antecedente fue la hipertensión arterial sistémica (61,3%). Hubo una distribución similar entre las extremidades y una ubicación preferencial en la región medial de la pierna, con un tiempo de úlcera activa promedio de 1.8 años (+/- 2.0).

• Participants flow:

  en

  From September of 2015 to March of 2017, 31 of the 40 participants evaluated met the eligibility criteria and were included, accounting for a total of 69 active VUs. Sixteen were male (51.6%); mean age was 65.9 (± 14.0) years; main antecedent was systemic arterial hypertension (61.3%).
  There was a similar distribution between the limbs and preferential location in the medial region of the leg, with a mean active ulcer time of 1.8 years (+/- 2.0).
  

  pt-br

  De setembro de 2015 a março de 2017, 31 dos 40 participantes avaliados atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos, perfazendo um total de 69 VUs ativas. Dezesseis eram do sexo masculino (51,6%); a média de idade foi de 65,9 (± 14,0) anos; O principal antecedente foi hipertensão arterial sistêmica (61,3%). Houve distribuição semelhante entre os membros e localização preferencial na região medial da perna, com tempo médio de úlcera ativa de 1,8 anos (+/- 2,0).

  es

  Desde septiembre de 2015 hasta marzo de 2017, 31 de los 40 participantes evaluados cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron incluidos, lo que hace un total de 69 VU activas. Dieciséis eran hombres (51,6%); la edad media fue de 65,9 (± 14,0) años; El principal antecedente fue la hipertensión arterial sistémica (61,3%). Hubo una distribución similar entre las extremidades y una ubicación preferencial en la región medial de la pierna, con un tiempo de úlcera activa promedio de 1.8 años (+/- 2.0).

• Adverse events:

  en

  Primary outcomes
  Safety – adverse events (AEs)
  Of the 31 participants included in the study, there were 85 AEs, of which 61 were considered local and 24 systemic. Nineteen participants (61,3%) had more than one EA and nine participants (29%) also had local and systemic EAs. Most AEs were mild or moderate, with only one having pain classified as severe AE. Of the total local AEs, 25 (25/61-40,1%) were classified as possibly related to the investigational product.
  There were 24 systemic AEs detected by laboratory changes such as eosinophilia (one participant) or by medical history such as arterial hypertension (two participants), sinusitis (two participants), low back pain (two participants), epistaxis (four events in the same participant), cough (two events in the same participant), epidermoid cyst infection (one participant), acute kidney injury (one participant), headache (one participant), facial paralysis (one participant), diffuse eczema (one participant and related to concomitant moisturizing lotion), cold (one participant), nausea and vomiting (one participant), hypoglycemia (one participant and related to concomitant hypoglycemic medication), chest pain (one participant), dry mouth (one participant). None of them was attributable to the product.
  
  There was no statistically significant difference between the averages before and throughout the treatment of subsidiary laboratory tests, such as complete blood count, ESR, VT, TPT, fibrinogen and CRP.
  

  pt-br

  Desfecho primário
  Segurança - eventos adversos (EAs):
  Dos 31 participantes incluídos no estudo, ocorreram 85 EAs, dos quais 61 foram considerados locais e 24 sistêmicos. Dezenove participantes (61,3%) tinham mais de um EA e nove participantes (29%) também tinham AE local e sistêmica. A maioria dos EAs foi leve ou moderada, com apenas um tendo dor classificada como EA grave. Do total de AEs locais, 25 (25 / 61-40,1%) foram classificados como possivelmente relacionados ao produto sob investigação. Foram 24 EAs sistêmicos detectados por alterações laboratoriais, como eosinofilia (um participante) ou por histórico médico, como hipertensão arterial (dois participantes), sinusite (dois participantes), dor lombar (dois participantes), epistaxe (quatro eventos no mesmo participante), tosse (dois eventos no mesmo participante), infecção de cisto epidermoide (um participante), lesão renal aguda (um participante), dor de cabeça (um participante), paralisia facial (um participante), eczema difuso (um participante e relacionado a loção hidratante concomitante), resfriado (um participante), náuseas e vômitos (um participante), hipoglicemia (um participante e relacionada a medicação hipoglicêmica concomitante), dor torácica (um participante), boca seca (um participante). Nenhum deles foi atribuível ao produto. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as médias antes e ao longo do tratamento dos exames laboratoriais subsidiários, como hemograma, VHS, TV, TPT, fibrinogênio e PCR.
  

  es

  Medidas de resultado primarias
  Seguridad - eventos adversos (EA): De los 31 participantes incluidos en el estudio, ocurrieron 85 EA, de los cuales 61 se consideraron locales y 24 sistémicos. Diecinueve participantes (61,3%) tenían más de una EA y nueve participantes (29%) también tenían EA local y sistémica. La mayoría de los EA fueron leves o moderados, y solo uno tuvo dolor clasificado como EA grave. Del total de EA locales, 25 (25 / 61-40,1%) se clasificaron como posiblemente relacionadas con el producto investigado. Se detectaron 24 EA sistémicos por alteraciones de laboratorio, como eosinofilia (un participante) o por antecedentes médicos, como hipertensión arterial (dos participantes), sinusitis (dos participantes), lumbalgia (dos participantes), epistaxis (cuatro eventos en el mismo participante), tos (dos eventos en el mismo participante), infección de quiste epidermoide (un participante), lesión renal aguda (un participante), dolor de cabeza (un participante), parálisis facial (un participante), eccema difuso (un participante y relacionado con la loción) humectante concurrente), resfriado (un participante), náuseas y vómitos (un participante), hipoglucemia (un participante y relacionada con medicación hipoglucemiante concomitante), dolor de pecho (un participante), sequedad de boca (un participante). Ninguno de ellos fue atribuible al producto. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre las medias antes y durante el tratamiento de las pruebas de laboratorio subsidiarias, como hemograma, VHS, TV, TPT, fibrinógeno y PCR.
  

• Outcome measure:

  en

  Safety – Immunogenicity (Desfechos primário)
  The serum levels of IgM, IgG, IgA and total IgE of 30 participants (as there was a loss of material collected from all visits by one participant) were determined before, during and at the end of treatment.
  
  The serum levels of IgM and total IgA were unchanged throughout treatment with the product. As to the IgG levels, only four participants presented normal levels before treatment. Most of the participants showed slight changes in the levels of this immunoglobulin across the treatment, sometimes decreasing, sometimes increasing. As for IgE, during treatment, the levels were significantly elevated in eight participants, although these already showed high pretreatment levels.
  
  The results of the dot blot test are following: no patient had a positive reaction either before or at the end of treatment to the thrombin-like enzyme. In relation to cryoprecipitate, four participants were positive at the conclusion of treatment. Of these four, two were negative before and positive at the end, and two were already positive and remained positive at the end of the treatment.
  
  To evaluate the safety of the product in relation to immunogenicity, we compared the data observed in nephelometry and dotblot with the clinical aspects of local AEs of greater relevance, such as enlargement of the ulcerated area, the opening of new ulcers and peri-ulcer eczema. The opening of a new ulcer was not found to be related to the product, given that of the four participants who had this AE, only one presented a reaction in the dotblot to cryoprecipitate on the 10th visit. An increase in the ulcerated area occurred in three participants and this AE was also unrelated to the use of the bioproduct, as none of the participants showed a change in the dotblot reaction. The appearance of peri-ulcer eczema occurred in two participants and possibly was not related to the bioproduct, since only one of the participants presented a positive dotblot reaction before treatment, thus remaining the same at the end. Two participants had a positive reaction on the dotblot in 10th visit, although both had a good evolution of the healing process with significant diminution of the ulcerated area or total healing.
  
  Safety – Dose confirmation (Desfecho primário)
  The minimum dose required to cover a maximum ulcer surface area of 60 cm2 per participant was 0.1ml/cm2. On average, 1.67 (SD 0.13) sealant kits were used per participant per dressing change during the follow-up period (a minimum of 1 kit and a maximum of 3 kits per participant per dressing change).
  
  
  Secondary outcome
  Preliminary efficacy - Evaluation of the healing process:
  There was healing of 28 ulcers out of the 59 that were followed up until the final visit (47.5%). The survival curve in relation to healing. It should be noted that, as of visit 2, there was healing, but with a higher percentage of healing from visit 6. In addition to total healing, 13 ulcers out of 59 (22.0%), which were followed up until the final visit, presented reduction of ulcerated area of at least 50%. There was an improvement in the quality of the ulcerated bed when compared to the ulcers of the initial and final visit, with statistically significant differences. The quantity of exudation did not differ statistically between the initial and final visit. The supplementary material 2 contains photographic records of of some participants who have a good evolution of the healing process.
  

  pt-br

  Segurança - Imunogenicidade (Desfecho primário)
  Os níveis séricos de IgM, IgG, IgA e IgE total de 30 participantes (pois houve perda de material coletado em todas as visitas de um participante) foram determinados antes, durante e ao final do tratamento. Os níveis séricos de IgM e IgA total permaneceram inalterados durante o tratamento com o produto. Quanto aos níveis de IgG, apenas quatro participantes apresentavam níveis normais antes do tratamento. A maioria dos participantes apresentou ligeiras alterações nos níveis desta imunoglobulina ao longo do tratamento, ora diminuindo, ora aumentando. Quanto à IgE, durante o tratamento, os níveis foram significativamente elevados em oito participantes, embora estes já apresentassem altos níveis pré-tratamento. Os resultados do teste dot blot são os seguintes: nenhum paciente teve uma reação positiva antes ou no final do tratamento com a enzima semelhante à trombina. Em relação ao crioprecipitado, quatro participantes foram positivos ao final do tratamento. Destes quatro, dois eram negativos antes e positivos no final, e dois já eram positivos e permaneceram positivos ao final do tratamento. Para avaliar a segurança do produto em relação à imunogenicidade, comparamos os dados observados na nefelometria e dotblot com os aspectos clínicos dos EAs locais de maior relevância, como alargamento da área ulcerada, abertura de novas úlceras e eczema peri-úlcera . A abertura de uma nova úlcera não se mostrou relacionada ao produto, visto que dos quatro participantes que tiveram esse EA, apenas um apresentou reação no dotblot para crioprecipitar na 10ª consulta. Houve aumento da área ulcerada em três participantes e este EA também não teve relação com o uso do bioproduto, pois nenhum dos participantes apresentou alteração da reação dotblot. O aparecimento de eczema periúlcera ocorreu em dois participantes e possivelmente não teve relação com o bioproduto, pois apenas um dos participantes apresentou reação dotblot positiva antes do tratamento, permanecendo assim ao final. Dois participantes tiveram reação positiva ao dotblot na 10ª visita, embora ambos tenham tido uma boa evolução do processo de cicatrização com diminuição significativa da área ulcerada ou cicatrização total.
  Segurança - Confirmação de dose (Desfecho primário)
  A dose mínima necessária para cobrir uma área de superfície máxima da úlcera de 60 cm2 por participante foi de 0,1ml / cm2. Em média, 1,67 (SD 0,13) kits de selantes foram usados por participante por troca de curativo durante o período de acompanhamento (um mínimo de 1 kit e um máximo de 3 kits por participante por troca de curativo).
  Desfecho secundário
  Eficácia preliminar - Avaliação do processo de cicatrização: Houve cicatrização de 28 úlceras das 59 que foram acompanhadas até a consulta final (47,5%). A curva de sobrevivência em relação à cura. Ressalta-se que, a partir da visita 2, houve cicatrização, porém com maior percentual de cicatrização a partir da visita 6. Além da cicatrização total, 13 úlceras em 59 (22,0%), as quais foram acompanhadas até a consulta final , apresentou redução da área ulcerada de pelo menos 50%. Houve melhora na qualidade do leito ulcerado quando comparado às úlceras da consulta inicial e final, com diferenças estatisticamente significativas. A quantidade de exsudação não diferiu estatisticamente entre a visita inicial e final. O material complementar 2 contém registros fotográficos de alguns participantes que tiveram uma boa evolução do processo de cicatrização.
  
  

  es

  Seguridad: inmunogenicidad (resultado primario)
  Los niveles séricos de IgM, IgG, IgA e IgE total de 30 participantes (ya que hubo una pérdida de material recolectado en todas las visitas por un participante) se determinaron antes, durante y al final del tratamiento. Los niveles séricos de IgM e IgA total permanecieron sin cambios durante el tratamiento con el producto. En cuanto a los niveles de IgG, solo cuatro participantes tenían niveles normales antes del tratamiento. La mayoría de los participantes mostraron ligeros cambios en los niveles de esta inmunoglobulina durante el tratamiento, a veces disminuyendo, a veces aumentando. En cuanto a la IgE, durante el tratamiento, los niveles se elevaron significativamente en ocho participantes, aunque ya tenían niveles altos antes del tratamiento. Los resultados de la prueba de transferencia puntual son los siguientes: ningún paciente tuvo una reacción positiva antes o al final del tratamiento con la enzima similar a la trombina. En cuanto al crioprecipitado, cuatro participantes fueron positivos al final del tratamiento. De estos cuatro, dos fueron negativos antes y positivos al final, y dos ya fueron positivos y permanecieron positivos al final del tratamiento. Para evaluar la seguridad del producto en relación con la inmunogenicidad, comparamos los datos observados en nefelometría y dotblot con los aspectos clínicos de los EA locales más relevantes, como el agrandamiento de la zona ulcerada, la apertura de nuevas úlceras y el eccema periulceroso. La apertura de una nueva úlcera no estuvo relacionada con el producto, ya que de los cuatro participantes que tenían esta EA, solo uno mostró una reacción en el dotblot a crioprecipitado en la 10ª consulta. Hubo un aumento en el área ulcerada en tres participantes, y este EA tampoco estuvo relacionado con el uso del bioproducto, ya que ninguno de los participantes presentó cambios en la reacción de dotblot. La aparición de eccema periulceroso ocurrió en dos participantes y posiblemente no se relacionó con el bioproducto, ya que solo uno de los participantes tuvo una reacción de dotblot positiva antes del tratamiento, permaneciendo así al final. Dos participantes tuvieron una reacción positiva al dotblot en la décima visita, aunque ambos tuvieron una buena evolución del proceso de curación con una reducción significativa en el área ulcerada o curación total.
  Seguridad: confirmación de la dosis (resultado primario)
  La dosis mínima requerida para cubrir una superficie máxima de úlcera de 60 cm2 por participante fue de 0,1 ml / cm2. En promedio, se utilizaron 1,67 (DE 0,13) kits de sellador por participante para el cambio de apósito durante el período de seguimiento (un mínimo de 1 kit y un máximo de 3 kits por participante para el cambio de apósito).
  Rsultado secundario
  Eficacia preliminar - Evaluación del proceso de cicatrización: 28 úlceras cicatrizaron de las 59 que se siguieron hasta la consulta final (47,5%). La curva de supervivencia en relación a la curación. Cabe destacar que, a partir de la visita 2, hubo curación, pero con mayor porcentaje de curación desde la visita 6. Además de la curación total, 13 úlceras en 59 (22,0%), que fueron seguidas hasta la última consulta. , mostró una reducción en el área ulcerada de al menos un 50%. Hubo una mejora en la calidad del lecho ulcerado respecto a las úlceras de la consulta inicial y final, con diferencias estadísticamente significativas. La cantidad de exudación no difirió estadísticamente entre la visita inicial y la final. El material complementario 2 contiene registros fotográficos de algunos participantes que tuvieron una buena evolución en el proceso de curación.

• Results summary:

  en

  Background: The heterologous fibrin sealant (HFS) consists of a fibrinogen-rich cryoprecipitate extracted from Bubalus bubalis buffaloes blood and a thrombin-like enzyme purified from Crotalus durissus terrificus snake venom. This study aimed to evaluate safety and immunogenicity, confirm the lowest dose used, and to assess the preliminary efficacy of the of HFS to treat chronic venous ulcers (CVU).
  
  Methods: A phase I/II non-randomized, single-arm clinical trial was performed on 31 participants, accounting for a total of 69 active CVU. All ulcers were treated with the HFS, essential fatty acid, and Unna boot for twelve weeks. The outcomes assessed were: (1) primary - safety, immunogenicity analyses, and confirmation of the lowest safe dose; (2) secondary - preliminary efficacy by analyzing the healing process. Immunogenicity was evaluated by serum-neutralizing (IgM and IgG) and -non-neutralizing (IgA and IgE) antibody technique against the product. Immuno-detection of IgE class antibodies was also assessed by dot-blot assay before and at the end of treatment. Positive samples on dot-blot assays were subsequently submitted to Western blot assays to confirm the results.
  
  Results: No severe systemic adverse event related to use of HFS was observed. Local adverse events possibly related to the product were ulcer pain (52%), peri-ulcer maceration (16%), peri-ulcer pruritus (12%), critical colonization (8%), peri-ulcer eczema (4%), the opening of new ulcers (4%),, and increased ulcerated area 4%). Neutralizing and non-neutralizing antibodies did not show significant deviations at none of the evaluated moments. Blot assays have shown all patients had presented negative immunological reaction, either before or after the treatment to the thrombin-like enzyme component of HFS. Also, two participants showed a positive immunological reaction to the cryoprecipitate component and two were positive before and remained so during the treatment. To secondary outcomes of preliminary efficacy, there was total healing in 47.5% of the ulcers, a significant reduction of the area in 22% of them, and a qualitative improvement in wound beds of unhealed ulcers.
  
  Conclusions: The investigational HFS product proved to be safe and non-immunogenic, with good preliminary efficacy for the treatment of CVU according to the proposed protocol and doses. A phase III clinical trial will be necessary to prove these findings.
  
  

  pt-br

  Introdução: O selante de fibrina heterólogo (HFS) consiste em um crioprecipitado rico em fibrinogênio extraído do sangue de búfalos Bubalus bubalis e uma enzima semelhante à trombina purificada do veneno da cobra Crotalus durissus terrificus. Este estudo teve como objetivo avaliar a segurança e imunogenicidade, confirmar a menor dose utilizada e avaliar a eficácia preliminar do HFS para tratar úlceras venosas crônicas (CVU).
  Métodos: Um ensaio clínico de fase I / II não randomizado, de braço único foi realizado em 31 participantes, representando um total de 69 CVU ativos. Todas as úlceras foram tratadas com HFS, ácido graxo essencial e bota de Unna por doze semanas. Os desfechos avaliados foram: (1) primário - segurança, análises de imunogenicidade e confirmação da menor dose segura; (2) secundária - eficácia preliminar pela análise do processo de cicatrização. A imunogenicidade foi avaliada pela técnica de anticorpos séricos neutralizantes (IgM e IgG) e não neutralizantes (IgA e IgE) contra o produto. A imunodetecção de anticorpos da classe IgE também foi avaliada por ensaio dot-blot antes e no final do tratamento. As amostras positivas nos ensaios de dot-blot foram subsequentemente submetidas a ensaios de Western blot para confirmação dos resultados. Resultados: Nenhum evento adverso sistêmico grave relacionado ao uso de HFS foi observado. Os eventos adversos locais possivelmente relacionados ao produto foram dor de úlcera (52%), maceração peri-úlcera (16%), prurido peri-úlcera (12%), colonização crítica (8%), eczema peri-úlcera (4%), a abertura de novas úlceras (4%), e aumento da área ulcerada 4%). Os anticorpos neutralizantes e não neutralizantes não apresentaram desvios significativos em nenhum dos momentos avaliados. Os ensaios de blot demonstraram que todos os pacientes apresentaram reação imunológica negativa, antes ou após o tratamento ao componente da enzima trombina-like da HFS. Além disso, dois participantes apresentaram reação imunológica positiva ao componente crioprecipitado e dois eram positivos antes e assim permaneceram durante o tratamento. Para resultados secundários de eficácia preliminar, houve cicatrização total em 47,5% das úlceras, uma redução significativa da área em 22% delas e uma melhoria qualitativa nos leitos das feridas de úlceras não cicatrizadas.
  Conclusões: O produto HFS em investigação mostrou-se seguro e não imunogênico, com boa eficácia preliminar para o tratamento de UVC de acordo com o protocolo e as doses propostas. Um ensaio clínico de fase III será necessário para comprovar esses achados.
  

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  Introducción: El sellador de fibrina heterólogo (HFS) consiste en un crioprecipitado rico en fibrinógeno extraído de la sangre de búfalos Bubalus bubalis y una enzima similar a la trombina purificada del veneno de serpiente Crotalus durissus terrificus. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad e inmunogenicidad, confirmar la dosis más baja utilizada y evaluar la efectividad preliminar del HFS para tratar las úlceras venosas crónicas (CVU).
  Métodos: Se realizó un ensayo clínico de fase I / II no aleatorizado de un solo brazo en 31 participantes, lo que representa un total de 69 CVU activas. Todas las úlceras fueron tratadas con HFS, ácidos grasos esenciales y la bota de Unna durante doce semanas. Los resultados evaluados fueron: (1) primario - análisis de seguridad, inmunogenicidad y confirmación de la dosis segura más baja; (2) secundaria - eficacia preliminar mediante el análisis del proceso de curación. La inmunogenicidad se evaluó utilizando anticuerpos neutralizantes (IgM e IgG) y no neutralizantes (IgA e IgE) del suero contra el producto. La inmunodetección de anticuerpos de clase IgE también se evaluó mediante ensayo de transferencia puntual antes y al final del tratamiento. Las muestras positivas en los ensayos de transferencia puntual se sometieron posteriormente a ensayos de transferencia Western para confirmar los resultados.
  Resultados: No se observaron eventos adversos sistémicos graves relacionados con el uso de HFS. Los eventos adversos locales posiblemente relacionados con el producto fueron dolor ulceroso (52%), maceración periulcerosa (16%), prurito periulceroso (12%), colonización crítica (8%), eccema periulceroso (4%) , la apertura de nuevas úlceras (4%), y un aumento en el área ulcerada 4%). Los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes no mostraron desviaciones significativas en ninguno de los momentos evaluados. Las pruebas de transferencia mostraron que todos los pacientes tenían una reacción inmunitaria negativa, antes o después del tratamiento con el componente enzimático similar a la trombina HFS. Además, dos participantes tuvieron una reacción inmune positiva al componente crioprecipitado y dos fueron positivos antes y permanecieron así durante el tratamiento. Para resultados secundarios de eficacia preliminar, hubo curación total en el 47,5% de las úlceras, una reducción significativa en el área en el 22% de ellas y una mejora cualitativa en los lechos de las heridas ulcerosas sin cicatrizar. Conclusiones: El producto HFS en investigación demostró ser seguro y no inmunogénico, con buena eficacia preliminar para el tratamiento de UVC según el protocolo y las dosis propuestas. Se necesitará un ensayo clínico de fase III para confirmar estos hallazgos.
  
  

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