RBR-97gppbr Efficacy and safety of adjusting Antimicrobial Therapy in episodes of Fever and Neutropenia catalogued as Fever of unkno...

Date of registration: 08/07/2026 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 08/07/2026 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1338-6595

• Public title:

  en

  Efficacy and safety of adjusting Antimicrobial Therapy in episodes of Fever and Neutropenia catalogued as Fever of unknown origin in children with Cancer: a randomized clinical trial

  pt-br

  Eficácia e segurança do ajuste da Terapia Antimicrobiana em episódios de Febre e Neutropenia classificados como Febre de origem desconhecida em crianças com Câncer: um ensaio clínico randomizado

  es

  Eficacia y seguridad del ajuste de la Terapia Antimicrobiana en episodios de Fiebre y Neutropenia catalogados como Fiebre de origen desconocido en niños con Cáncer: un ensayo clínico aleatorizado

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • Proyecto 016-2020
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Universidad de Chile - Facultad de Medicina

Sponsors

• Primary sponsor: Universidad de Chile
• Secondary sponsor:
  • Institution: Universidad de Chile
• Supporting source:
  • Institution: Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Febrile Neutropenia

  pt-br

  Neutropenia Febril

  es

  Neutropenia Febril

• General descriptors for health conditions:

  en

  C04 Neoplasms

  pt-br

  C04 Câncer

  es

  C04 Neoplasias

• Specific descriptors:

  en

  C15.378.243.750.184.564.750 Febrile Neutropenia

  pt-br

  C15.378.243.750.184.564.750 Neutropenia Febril

  es

  C15.378.243.750.184.564.750 Neutropenia Febril

Interventions

• Interventions:

  en

  This is a randomized, controlled, two-arm, double-blind clinical trial. Children were evaluated at admission in order to a establish their risk for Invasive Bacterial Infection. After this initial evaluation, all children were treated according to the Latin American and international Consensus for a Rational Approach of children with Febrile Neutropenia. After 48 hours of hospitalization for episodes categorized as Low risk and 72 hours for High risk episodes were evaluated and clinical evolution were classified as favourable or unfavourable. Children with an unfavourable evolution were excluded from the study receiving standard of care in the network Hospitals. Children with episodes of Low risk and High risk with favourable evolution were subject to one of the three following interventions. (1)Viral etiology. Children positive for a Respiratory Viral Infections, negative for a bacterial pathogen with a favourable evolution at 48 -72 hours after admission (good clinical condition, temperature ≤ 38.5ºC, without new clinical foci, with two consecutive levels of CRP < 90 mg/L) were subject to a 1:1 simply randomization by the blinded study coordinator using statistical software (GraphPad Prism, San Diego, Ca, USA) were randomized to two treatment groups: 1.a) Low risk episodes: One group received the current Standard Antimicrobial Treatment based on outpatient management after day 2 and oral Antimicrobial for 7 days. The second group based on Antimicrobial stewardship, withhold Antimicrobial treatment, under close observation as outpatients. 1.b) High risk episodes: One group received the current standard strategy based on hospitalized management with intravenous Antimicrobial until the end of the episode, at least for 7 days; the second group, will be treated withold antimicrobials, under close observation as hospitalized patients.(2)No etiology. Children with Low and High risk febrile neutropenia with no etiology, with a favourable evolution at 48 -72 hours after admission and good clinical condition, were subject to a 1:1 simply randomization by the blinded study coordinator using statistical software. 2.a) In Low risk episodes: The current management strategy with standard antimicrobial treatment based on inpatient or outpatient management after day 2 and intravenous/oral Antimicrobial for 7 days, and the second novel strategy group based on Antimicrobial stewardship, adjusting to a Narrow Antimicrobial therapy, under close observation as in or outpatients. 2.b) In High risk episodes: The current management strategy with Standard antimicrobial treatment, based on hospitalized management with intravenous Antimicrobial until the end of the episode, at least for 7 days and the Antimicrobial stewardship strategy, stopping vancomycin and meropenem (if previously indicated) and adjusting to a Narrow Antimicrobial Treatment, under observation in hospitalized patients. (3) bacterial etiology Children with High risk episodes with an Invasive Bacterial Infection, with a bacterial pathogen identified in blood or other sterile site, with a favourable evolution at 72 hours after admission with good clinical condition, will be subject to a 1:1 simply randomization by the blinded study coordinator using statistical software (GraphPad Prism, San Diego, Ca, USA). Children with Low risk episodes are not included in this intervention, because the probability to have an Invasive Bacterial Infection in this group is less that 2%. In High risk episodes: One group will be randomized to the current management strategy with Standard Antimicrobial Treatment, based on hospitalized management with intravenous Antimicrobial, including coverage for Gram negative and Gram positive bacterial species, and a second group, based on the Antimicrobial stewardship strategy, stopping vancomycin and meropenem (if previously indicated), adjusting to a Narrow Antimicrobial Treatmenat, with specific Antimicrobial coverage according to the identified bacterial pathogen.Endpoints to be compared between groups are indicated below and will include parameters associated with efficacy and safety of the novel approaches compared to current standardstrategies and parameters associated with microbiological outcome: days of treatment of meropenem and vancomycin and bacterial resistance trends. Final evaluation for efficacy and safety and for microbiological outcome will be determined at day 30 of clinical evolution from episode onset for all children included in the study. Sample size. The primary outcome for this non-inferiority study will be the number (%) of episodes with uneventful resolution. Considering an uneventful outcome of 10% as previously reported for this population, a maximum acceptable difference of 10% between groups, a type I error of 0.05 and a potency of 90%, we calculated that 134 episodes will be required in each intervention, with a total of 402 episodes for the three interventions included in this study. We calculated a total desired sample size of 440 episodes considering a 10% of loss of follow-up. The sample size will be able to significantly show the efficacy and safety of all strategies in AM stewardship compared to the current strategies.

  pt-br

  Este é um ensaio clínico randomizado, controlado, de dois braços e duplo-cego. As crianças foram avaliadas na admissão para determinar seu risco de infecção bacteriana invasiva. Após essa avaliação inicial, todas as crianças foram tratadas de acordo com o Consenso Latino-Americano e Internacional para uma Abordagem Racional de Crianças com Neutropenia Febril. Após 48 horas de internação para episódios classificados como de baixo risco e 72 horas para episódios de alto risco, a evolução clínica foi avaliada e classificada como favorável ou desfavorável. Crianças com evolução desfavorável foram excluídas do estudo, recebendo o tratamento padrão nos hospitais da rede. Crianças com episódios de baixo e alto risco com evolução favorável foram submetidas a uma das três intervenções a seguir: (1) Etiologia viral. Crianças com infecção viral respiratória positiva, negativa para patógeno bacteriano e com evolução favorável de 48 a 72 horas após a admissão (bom estado clínico, temperatura ≤ 38,5ºC, sem novos focos clínicos, com dois níveis consecutivos de PCR < 90 mg/L) foram submetidas a randomização simples 1:1 pelo coordenador do estudo, que desconhecia a identidade das crianças, utilizando software estatístico (GraphPad Prism, San Diego, CA, EUA). As crianças foram randomizadas em dois grupos de tratamento: 1.a) Episódios de baixo risco: Um grupo recebeu o tratamento antimicrobiano padrão atual, baseado em manejo ambulatorial após o segundo dia e antimicrobiano oral por 7 dias. O segundo grupo, com base no programa de uso racional de antimicrobianos, não recebeu tratamento antimicrobiano e permaneceu sob observação rigorosa em regime ambulatorial. 1.b) Episódios de alto risco: Um grupo recebeu a estratégia padrão atual, baseada em internação hospitalar com antimicrobiano intravenoso até o final do episódio, por pelo menos 7 dias; o segundo grupo não recebeu antimicrobianos e permaneceu sob observação rigorosa em regime de internação. (2) Sem etiologia. Crianças com neutropenia febril de baixo e alto risco, sem etiologia, evolução favorável em 48 a 72 horas após a admissão e bom estado clínico, foram submetidas a uma randomização simples 1:1 pelo coordenador do estudo, que desconhecia a alocação dos grupos, utilizando software estatístico. 2.a) Em episódios de baixo risco: A estratégia de manejo atual, com tratamento antimicrobiano padrão baseado em internação ou tratamento ambulatorial após o segundo dia e antimicrobiano intravenoso/oral por 7 dias, e o segundo grupo com uma nova estratégia baseada no uso racional de antimicrobianos, ajustando para uma terapia antimicrobiana restrita, sob observação rigorosa em regime ambulatorial ou hospitalar. 2.b) Em episódios de alto risco: A estratégia de manejo atual, com tratamento antimicrobiano padrão, baseado em internação hospitalar com antimicrobiano intravenoso até o final do episódio, por pelo menos 7 dias, e a estratégia de uso racional de antimicrobianos, suspendendo vancomicina e meropenem (se previamente indicados) e ajustando para uma terapia antimicrobiana restrita, sob observação em pacientes internados. (3) Etiologia bacteriana: Crianças com episódios de alto risco de infecção bacteriana invasiva, com patógeno bacteriano identificado no sangue ou em outro local estéril, com evolução favorável em 72 horas após a admissão e bom estado clínico, serão submetidas a uma randomização simples 1:1 pelo coordenador do estudo, que permanece cego ao tratamento, utilizando software estatístico (GraphPad Prism, San Diego, CA, EUA). Crianças com episódios de baixo risco não serão incluídas nesta intervenção, pois a probabilidade de apresentar infecção bacteriana invasiva neste grupo é inferior a 2%. Em episódios de alto risco: Um grupo será randomizado para a estratégia de manejo atual com Tratamento Antimicrobiano Padrão, baseado no tratamento hospitalar com antimicrobianos intravenosos, incluindo cobertura para espécies bacterianas Gram-negativas e Gram-positivas, e um segundo grupo, baseado na estratégia de administração de antimicrobianos, suspendendo vancomicina e meropenem (se previamente indicados), ajustando para um Tratamento Antimicrobiano Restrito, com cobertura antimicrobiana específica de acordo com o patógeno bacteriano identificado. Os desfechos a serem comparados entre os grupos estão indicados abaixo e incluirão parâmetros associados à eficácia e segurança das novas abordagens em comparação com as estratégias padrão atuais e parâmetros associados ao desfecho microbiológico: dias de tratamento com meropenem e vancomicina e tendências de resistência bacteriana. A avaliação final de eficácia e segurança e do desfecho microbiológico será determinada no 30º dia de evolução clínica a partir do início do episódio para todas as crianças incluídas no estudo. Tamanho da amostra. O desfecho primário para este estudo de não inferioridade será o número (%) de episódios com resolução sem intercorrências. Considerando um desfecho sem intercorrências de 10%, conforme relatado anteriormente para essa população, uma diferença máxima aceitável de 10% entre os grupos, um erro tipo I de 0,05 e uma potência de 90%, calculamos que serão necessários 134 episódios em cada intervenção, totalizando 402 episódios para as três intervenções incluídas neste estudo. Calculamos um tamanho total desejado de amostra de 440 episódios, considerando uma perda de seguimento de 10%. O tamanho da amostra será capaz de demonstrar significativamente a eficácia e a segurança de todas as estratégias de gestão de antimicrobianos em comparação com as estratégias atuais.

  es

  Se trata de un estudio clínico aleatorizado, controlado, de dos brazos y doble ciego. Los niños fueron evaluados al ingreso para establecer su riesgo de infección bacteriana invasiva. Después de esta evaluación inicial, todos los niños fueron tratados de acuerdo con el Consenso Latinoamericano e Internacional para un Enfoque Racional de niños con Neutropenia Febril. Después de 48 horas de hospitalización para episodios categorizados como de bajo riesgo y 72 horas para episodios de alto riesgo, se evaluó y la evolución clínica se clasificó como favorable o desfavorable. Los niños con una evolución desfavorable fueron excluidos del estudio y recibieron atención estándar en los hospitales de la red. Los niños con episodios de bajo riesgo y alto riesgo con evolución favorable fueron sujetos a una de las tres intervenciones siguientes. (1) Etiología viral. Los niños positivos para infecciones virales respiratorias, negativos para patógenos bacterianos con una evolución favorable a las 48-72 horas después del ingreso (buena condición clínica, temperatura ≤ 38,5ºC, sin nuevos focos clínicos, con dos niveles consecutivos de PCR < 90 mg/L) fueron sometidos a una aleatorización simple 1:1 por el coordinador del estudio ciego utilizando software estadístico (GraphPad Prism, San Diego, Ca, EE. UU.) fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento: 1.a) Episodios de bajo riesgo: Un grupo recibió el tratamiento antimicrobiano estándar actual basado en el manejo ambulatorio después del día 2 y antimicrobiano oral durante 7 días. El segundo grupo basado en la administración de antimicrobianos, no recibió tratamiento antimicrobiano, bajo estrecha observación como pacientes ambulatorios. 1.b) Episodios de alto riesgo: Un grupo recibió la estrategia estándar actual basada en el manejo hospitalario con antimicrobiano intravenoso hasta el final del episodio, al menos durante 7 días; el segundo grupo será tratado con antimicrobianos antiguos, bajo estrecha observación como pacientes hospitalizados. (2) Sin etiología. Niños con neutropenia febril de bajo y alto riesgo sin etiología, con una evolución favorable a las 48-72 horas después del ingreso y buen estado clínico, fueron sometidos a una aleatorización simple 1:1 por el coordinador del estudio ciego utilizando software estadístico. 2.a) En episodios de bajo riesgo: La estrategia de manejo actual con tratamiento antimicrobiano estándar basado en manejo hospitalario o ambulatorio después del día 2 y antimicrobiano intravenoso/oral durante 7 días, y el segundo grupo de estrategia novedosa basado en la administración de antimicrobianos, ajustando a una terapia antimicrobiana restringida, bajo estrecha observación como pacientes hospitalizados o ambulatorios. 2.b) En episodios de alto riesgo: La estrategia de manejo actual con tratamiento antimicrobiano estándar, basado en manejo hospitalario con antimicrobiano intravenoso hasta el final del episodio, al menos durante 7 días y la estrategia de administración de antimicrobianos, suspendiendo vancomicina y meropenem (si estaba previamente indicado) y ajustando a un tratamiento antimicrobiano restringida, bajo observación en pacientes hospitalizados. (3) Etiología bacteriana: Los niños con episodios de alto riesgo de infección bacteriana invasiva, con un patógeno bacteriano identificado en sangre u otro sitio estéril, con una evolución favorable a las 72 horas del ingreso y buen estado clínico, serán sometidos a una aleatorización simple 1:1 por parte del coordinador del estudio, quien desconocerá el tratamiento asignado, utilizando un software estadístico (GraphPad Prism, San Diego, CA, EE. UU.). Los niños con episodios de bajo riesgo no se incluyen en esta intervención, ya que la probabilidad de tener una infección bacteriana invasiva en este grupo es inferior al 2 %. En episodios de alto riesgo: Un grupo será aleatorizado a la estrategia de manejo actual con Tratamiento Antimicrobiano Estándar, basado en el manejo hospitalario con Antimicrobiano intravenoso, incluyendo cobertura para especies bacterianas Gram negativas y Gram positivas, y un segundo grupo, basado en la estrategia de gestión de Antimicrobianos, suspendiendo vancomicina y meropenem (si previamente indicado), ajustando a un Tratamiento Antimicrobiano Restringido, con cobertura Antimicrobiana específica según el patógeno bacteriano identificado. Los puntos finales que se compararán entre los grupos se indican a continuación e incluirán parámetros asociados con la eficacia y seguridad de los nuevos enfoques en comparación con las estrategias estándar actuales y parámetros asociados con el resultado microbiológico: días de tratamiento con meropenem y vancomicina y tendencias de resistencia bacteriana. La evaluación final de eficacia y seguridad y para el resultado microbiológico se determinará en el día 30 de evolución clínica desde el inicio del episodio para todos los niños incluidos en el estudio. Tamaño de la muestra. El resultado primario para este estudio de no inferioridad será el número (%) de episodios con resolución sin incidentes. Considerando un resultado sin incidentes del 10%, como se informó previamente para esta población, una diferencia máxima aceptable del 10% entre grupos, un error de tipo I de 0,05 y una potencia del 90%, calculamos que se requerirán 134 episodios en cada intervención, con un total de 402 episodios para las tres intervenciones incluidas en este estudio. Calculamos un tamaño de muestra desada total de 440 episodios, considerando una pérdida de seguimiento del 10 %. Este tamaño de muestra permitirá demostrar de forma significativa la eficacia y seguridad de todas las estrategias de gestión de la AM en comparación con las estrategias actuales.

• Descriptors:

  en

  D27.505.954.122.085 Anti-Bacterial Agents

  pt-br

  D27.505.954.122.085 Antibacterianos

  es

  D27.505.954.122.085 Antibacterianos

Recruitment

• Study status: Data analysis completed
• Countries
  • Chile
• Date first enrollment: 03/18/2021 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  440	-	0	18 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Patients under eighteen years of age; of both genders; undergoing chemotherapy treatment for cancer; hospitalized for febrile neutropenia in any of the participating hospitals; were invited to participate and included in the study after informed consent from the parents and the child (or assent from the child, if older than 8 years of age)

  pt-br

  Pacientes menores de dezoito anos; ambos os gêneros; em tratamento quimioterápico para câncer; internados por neutropenia febril em qualquer um dos hospitais participantes; foram convidados a participar e incluídos no estudo após o consentimento informado dos pais e da criança (ou assentimento da criança, quando maior de 8 anos de idade)

  es

  Pacientes menores de dieciocho años; ambos generos; en tratamiento de quimioterapia para el cáncer; ingresados ​​por neutropenia febril en cualquiera de los hospitales participantes; se invitaron a participar y se incluyeron tras obtener el consentimiento informado de los padres o el asentimiento del menor (en el caso de pacientes mayores de 8 años)

• Exclusion criteria:

  en

  Bone marrow transplant recipients

  pt-br

  Receptores de transplante de medula óssea

  es

  Trasplantados de medula osea

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Parallel	2	Open	Randomized-controlled	4

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Expected outcome 1: the primary outcome will be the number (%) of episodes with uneventul resolution.

  pt-br

  Resultado esperado 1: O desfecho primário será o número (%) de episódios com resolução sem intercorrências.

  es

  Desenlace esperado 1: El resultado principal será el número (%) de episodios con resolución sin eventos.

  en

  Outcome found 1: for viral episodes, the frequency of uneventful resolution was 106 (96%) in the group that maintained antimicrobial therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00); relative risk 1.01 (95% CI 0.95–1.06); absolute risk difference 0.01 (95% CI -0.05–0.06). Children with episodes of febrile neutropenia and fever of unknown origin randomized to either maintain or adjust antimicrobial therapy showed the same percentage of uneventful resolution: 106 (96%) in the group that maintained antimicrobial therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00); relative risk 1.01 (95% CI 0.95–1.06); absolute risk difference 0.01 (95% CI -0.05–0.06). Analysis of intervention group 3 is pending due to insufficient sample size.

  pt-br

  O desfecho encontrado 1: para episódios virais, a frequência de resolução sem intercorrências no grupo que manteve a terapia antimicrobiana foi de 66/70 (94%) e de 66/69 (96%) no grupo tratado com Whithold, com risco relativo de 1,01 (IC 95%, 0,93 a 1,09) e diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95%, 0,05 a 0,08). Em crianças com episódios de neutropenia febril e febre de origem desconhecida, randomizadas para manter ou ajustar a terapia antimicrobiana, observou-se a mesma porcentagem de resolução sem intercorrências, com 106 (96%) no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e 114 (95%) no grupo ajustado (p=1,00); risco relativo de 1,01 (IC 95% 0,95-1,06); diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95% -0,05-0,06). A análise do grupo de intervenção 3 está pendente devido ao tamanho insuficiente da amostra.

  es

  Resultado encontrado 1: para episodios virales, la frecuencia de resolución sin incidentes para el grupo de mantenimiento de antimicrobianos 66/70 (94%) y 66/69 (96%) para el tratamiento de whithold con un riesgo relat106 (96%) in the group that maintained antimicrobial therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00); relative risk 1.01, (95%CI 0.95-1.06); absolute risk difference 0.01, (95%CI -0.05-0.06). In the intervention 3 group analysis is pending due to insufficient sample size.ivo, 1,01; (95% IC, 0,93 a 1,09), diferencia de riesgo absoluto 0,01; (95% IC, 0,05 a 0,08). En niños con episodios de neutropenia febril y fiebre de origen desconocido aleatorizados para mantener o ajustar la terapia antimicrobiana presentaron el mismo porcentaje de resolución sin incidentes, con 106 (96%) en el grupo que mantuvo la terapia antimicrobiana y 114 (95%) en el grupo ajustado (p=1,00); riesgo relativo 1,01, (95% IC 0,95-1,06); diferencia de riesgo absoluto 0,01, (95% IC -0,05-0,06). En el análisis del grupo de intervención 3, este se encuentra pendiente debido a un tamaño de muestra insuficiente.

• Secondary outcomes:

  en

  Expected outcome 2: The expected secondary outcome is fewer days of fever (number), fewer days of hospitalization, (fewer days of AM therapy, fewer antimicrobials after randomization, fewer days of antimicrobial therapy (AM) therapy for vancomycin and meropenem per 1000 days of neutropenia, for the adjusted group.

  pt-br

  O Desfecho esperado 2: O desfecho secundário esperado é a redução do número de dias com febre, a redução do número de dias de hospitalização (menos dias de terapia antimicrobiana, menos uso de antimicrobianos (AM) após a randomização e menos dias de terapia antimicrobiana com vancomicina e meropenem por 1000 dias de neutropenia, para o grupo ajustado).

  es

  Desenlace esperado 2: El resultado secundario esperado es menos días de fiebre (número), menos días de hospitalización, (menor número de días de terapia antimicrobiana (AM), menor número de antimicrobianos después de la aleatorización, menor número de días de terapia AM por vancomicina y meropenem por cada 1000 días de neutropenia, para el grupo ajustado.

  en

  Outcome found 2: For the viral group the median days of antimicrobial therapy were significantly lower in the group that withdrew the antimicrobials (3 versus 5 days; p < 0.001). The days of fever were significantly lower in the withholding group (1 versus 2 days; p= 0.04). The days of hospitalization (5 versus 5), days with absolute neutrophil count (ANC) <500/mm3 (4 versus 4), and the percentage of patients with oxygen requirement (3% versus 2%) were similar between the groups. No cases of PICU admission, sepsis, mechanical ventilation requirement, or death were reported. In the fever unknown origin group: Children with adjusted antimicrobial therapy had less days of hospitalization, 7 days (5-8) versus 5 days, interquartil range (IQR) (4-8) (p<0.001) and less days of antimicrobial therapy, 6 (5-8) versus 5 (4-7) (p<0.001). The median number of antimicrobials after randomization was 2, IQR (1 - 2) in the group that maintain antimicrobial (AM) therapy versus 1, IQR (1-1) in the adjusted group, (p<0.001). The number of days of vancomycin and meropenem per 1,000 days of neutropenia showed a decreased in the vancomycin use in the adjusted group, from 93 to 59 days (p=0.04). The percentage of Pediatric intensive care unit (PICU) admission was 1% in the group that maintained AM therapy, and 2% in the adjusted group (p=1.00), there were no cases of sepsis nor deaths in either group. In the bacterial group: The most prevalent microorganisms were Enterobacter cloacae, Escherichia coli, and viridans group Streptococcus. Clinical course was similar in both groups, assessed by days of fever (p=0.13), days of hospitalization (p=0.24), development of sepsis (p=0.5), and admission to the ICU (p=0.69). There were no deaths in either group. The median number of antimicrobials used by patients decreased from three (2–3) to one (1–2) post-randomization (p=0.002).

  pt-br

  O desfecho encontrado 2: Para o grupo viral, a mediana de dias de terapia antimicrobiana foi significativamente menor no grupo que suspendeu os antimicrobianos (3 versus 5 dias; p < 0,001). Os dias de febre foram significativamente menores no grupo de suspensão (1 versus 2 dias; p = 0,04). Os dias de hospitalização (5 versus 5), os dias com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/mm³ (4 versus 4) e a porcentagem de pacientes com necessidade de oxigênio (3% versus 2%) foram semelhantes entre os grupos. Não foram relatados casos de admissão em Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP), sepse, necessidade de ventilação mecânica ou óbito. No grupo com febre de origem desconhecida: Crianças com terapia antimicrobiana ajustada apresentaram menos dias de hospitalização, 7 dias (5-8) versus 5 dias, intervalo interquartil (IQR) (4-8) (p < 0,001) e menos dias de terapia antimicrobiana, 6 (5-8) versus 5 (4-7) (p < 0,001). A mediana do número de antimicrobianos após a randomização foi de 2, com IQR de 1 a 2, no grupo que manteve a terapia antimicrobiana versus 1, com IQR de 1 a 1, no grupo ajustado (p<0,001). O número de dias de vancomicina e meropenem por 1.000 dias de neutropenia mostrou uma redução no uso de vancomicina no grupo ajustado, de 93 para 59 dias (p=0,04). A porcentagem de internação em UTI pediátrica foi de 1% no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e de 2% no grupo ajustado (p=1,00); não houve casos de sepse nem óbitos em nenhum dos grupos. No grupo bacteriano: os microrganismos mais prevalentes foram Enterobacter cloacae, Escherichia coli e Streptococcus do grupo viridans. A evolução clínica foi semelhante em ambos os grupos, avaliada pelos dias de febre (p=0,13), dias de hospitalização (p=0,24), desenvolvimento de sepse (p=0,5) e admissão na UTI (p=0,69). Não houve óbitos em nenhum dos grupos. A mediana do número de antimicrobianos utilizados pelos pacientes diminuiu de três (2–3) para um (1–2) após a randomização (p=0,002).

  es

  Resultado encontrado 2: En el grupo viral, la mediana de días de terapia antimicrobiana fue significativamente menor en el grupo que suspendió los antimicrobianos (3 frente a 5 días; p < 0,001). Los días de fiebre fueron significativamente menores en el grupo que no los suspendió (1 frente a 2 días; p = 0,04). Los días de hospitalización (5 frente a 5), ​​los días con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/mm³ (4 frente a 4) y el porcentaje de pacientes que requirieron oxígeno (3 % frente a 2 %) fueron similares entre los grupos. No se registraron casos de ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos, sepsis, necesidad de ventilación mecánica ni fallecimiento. En el grupo con fiebre de origen desconocido: Los niños con terapia antimicrobiana ajustada tuvieron menos días de hospitalización, 7 días (5-8) frente a 5 días, rango intercuartílico (RIC) (4-8) (p < 0,001), y menos días de terapia antimicrobiana, 6 (5-8) frente a 5 (4-7) (p < 0,001). La mediana del número de antimicrobianos (AM) después de la aleatorización fue 2, RIC (1 - 2) en el grupo que mantuvo la terapia AM frente a 1, RIC (1-1) en el grupo ajustado, (p<0,001). El número de días de vancomicina y meropenem por 1000 días de neutropenia mostró una disminución en el uso de vancomicina en el grupo ajustado, de 93 a 59 días (p=0,04). El porcentaje de ingreso a la UCI pediátrica fue del 1% en el grupo que mantuvo la terapia AM, y del 2% en el grupo ajustado (p=1,00), no hubo casos de sepsis ni muertes en ninguno de los grupos. En el grupo bacteriano: los microorganismos más prevalentes fueron Enterobacter cloacae, Escherichia coli y Streptococcus del grupo viridans. La evolución clínica fue similar en ambos grupos, según lo evaluado por los días de fiebre (p=0,13), los días de hospitalización (p=0,24), el desarrollo de sepsis (p=0,5) y el ingreso a la UCI (p=0,69). No se registraron fallecimientos en ninguno de los grupos. La mediana del número de antimicrobianos utilizados por los pacientes disminuyó de tres (2-3) a uno (1-2) después de la aleatorización (p=0,002).

Summary Results

• Date posted: 08/20/2024 ^(mm/dd/yyyy)
• Date of first publication: 10/31/2023 ^(mm/dd/yyyy)

• Baseline char:

  en

  For the FUO group the most frequent type of cancer was leukemia/lymphoma in 53% and 44% of children, maintain and adjust respectively (p=0.19). The use of CVC was 97% for the group that maintained AM therapy and 98% for the adjusted group (p=0.67). Episodes were categorized as high risk febrile neutropenia (HRFN) in 69 (62%) and 64 episodes (53%) in the group that maintained and adjusted AM therapy, hypotension was present at admission in 1 episode (1%) in each group (p=1.00) and there were no episodes of sepsis. In episodes with a demonstrated viral RTI, according to maintain or withhold antimicrobials. The median age was 5 years (IQR 2-9) in the group that maintained antimicrobials and 6 years (IQR 3-8) in the withholding group. Of the 139 randomized episodes, 76 (55%) had a HRFN, (41/70, 59% and 35/69, 51% in each group, respectively). Other characteristics were similar between the two groups. The demographic characteristics of the subjects in the bacterial etiology group showed a median age of 7 (4-11) and 6 years (2-10) (p=0.45), and 56% and 61% were female (p=0.63) for the standard and adjusted therapy groups, respectively. The most frequent diagnosis was leukemia/lymphoma, at 57% and 58%, respectively (p=0.94). Regarding the source of admission, 35% and 50% of episodes were classified as "without a source" (p=0.17). No statistically significant differences were observed between the groups for the responsible caregiver or their educational level.

  pt-br

  No grupo com febre de origem desconhecida (FOD), a mediana de idade foi de 6 anos (intervalo interquartil [IIQ] 3-11), sendo 55% e 54% do sexo masculino, respectivamente. O tipo de câncer mais frequente foi leucemia/linfoma, presente em 53% e 44% das crianças nos grupos de manutenção e ajuste da terapia antimicrobiana, respectivamente (p=0,19). O uso de cateter venoso central (CVC) foi de 97% no grupo que manteve a terapia antimicrobiana (TA) e de 98% no grupo com TA ajustada (p=0,67). Os episódios foram classificados como neutropenia febril de alto risco (NFAR) em 69 (62%) e 64 (53%) episódios nos grupos de manutenção e ajuste da TA, respectivamente. Hipotensão esteve presente na admissão em 1 episódio (1%) em cada grupo (p=1,00), e não houve episódios de sepse. Nos episódios com infecção viral do trato respiratório (ITR) comprovada, optou-se por manter ou suspender os antimicrobianos. A mediana de idade foi de 5 anos (intervalo interquartil [IQR] 2-9) no grupo que continuou a terapia antimicrobiana e de 6 anos (IQR 3-8) no grupo que a interrompeu. Dos 139 episódios randomizados, 76 (55%) apresentaram um recém-nascido de alto risco (41/70, 59% e 35/69, 51% em cada grupo, respectivamente). Todas as outras características foram semelhantes entre os dois grupos. As características demográficas dos participantes no grupo de etiologia bacteriana mostraram uma mediana de idade de 7 anos (4-11) e 6 anos (2-10) (p=0,45), e 56% e 61% eram do sexo feminino (p=0,63) para os grupos de terapia padrão e ajustada, respectivamente. O diagnóstico mais frequente foi leucemia/linfoma em 57% e 58%, respectivamente (p=0,94). Em relação à origem da internação, 35% e 50% dos episódios corresponderam a "sem origem" (p=0,17). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, em relação ao cuidador responsável ou ao seu nível de escolaridade.

  es

  Para el grupo de FOD la mediana de edad fue de 6 años (RIC 3 -11), 55% y 54% eran varones, respectivamente. El tipo de cáncer más frecuente fue leucemia/linfoma en 53% y 44% de los niños, grupo mantener y ajustar respectivamente (p=0,19). El uso de CVC fue 97% para el grupo que mantuvo la terapia AM y 98% para el grupo ajustado (p=0,67). Los episodios se categorizaron como neutropenia febril de alto riesgo (NFAR) en 69 (62%) y 64 episodios (53%) en el grupo que mantuvo y ajustó la terapia AM, la hipotensión estuvo presente al ingreso en 1 episodio (1%) en cada grupo (p=1,00) y no hubo episodios de sepsis. En episodios con ITR viral demostrada, según mantener o suspender los antimicrobianos. La mediana de edad fue de 5 años (RIC 2-9) en el grupo que mantuvo los antimicrobianos y de 6 años (RIC 3-8) en el grupo que los suspendió. De los 139 episodios aleatorizados, 76 (55%) tuvieron una RN de alto riesgo (41/70, 59% y 35/69, 51% en cada grupo, respectivamente). Las demás características fueron similares entre los dos grupos. Las características demográficas de los sujetos del grupo de etiología bacteriana, mostraron una mediana de edad fue de 7 (4-11) y 6 años (2-10) (p=0,45), y el 56% y 61% fueron mujeres (p=0,63), para el grupo de terapia estándar y ajustada, respectivamente y el diagnóstico más frecuente fue leucemia/linfoma en 57% y 58%, respectivamente (p=0,94). En relación al foco de ingreso, correspondieron a “sin foco”, 35 y 50% de los episodios (p=0,17). No se observó diferencias estadísticamente significativas en los grupos, para el cuidador responsable ni para su nivel educacional.

• Participants flow:

  en

  Of a total of 973 admitted episodes, 939 were enrolled. Of the 939 of FN episodes recruited between March 2021 and July 2025, 486 had an unfavorable outcome and were therefore not randomized, while 453 had a favorable outcome. Regarding the etiology of the favorable episodes, 231 were classified as fever of unknown origin (FUO), 83 as bacterial, and 139 as viral. In the FUO group with a favorable outcome at 48-72 hours, 111 were randomized to maintain and 120 to adjust their antimicrobial therapy. Both groups showed the same percentage of uneventfull resolution, with 106 (96%) in the group that maintained antimicrobial therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00). Relative risk 1.01 (95% CI 0.95–1.06); absolute risk difference 0.01 (95% CI -0.05–0.06). In the viral etiology group, 139 patients had a favorable outcome within 48–72 hours and were randomized: 70 to continue antimicrobial treatment and 69 to discontinue it. Both groups had the same resolution rate without events, 66/70 (94%) and 66/69 (96%); relative risk 1.01 (95% CI 0.93–1.0); absolute risk difference 0.01 (95% CI -0.05–0.08). The number of days with fever and days of hospitalization was similar in both groups. No cases of sepsis, admission to the pediatric intensive care unit, or deaths were reported. In the bacterial etiology group, 83 patients had a favorable clinical course and were randomized after 72 hours: 37 to standard therapy and 46 to adjusted therapy. The most prevalent microorganisms were Enterobacter cloacae, Escherichia coli, and viridans group Streptococcus. Clinical course was similar in both groups, assessed by days of fever (p=0.13), days of hospitalization (p=0.24), development of sepsis (p=0.5), and admission to the ICU/ITU (p=0.75). There were no deaths in either group. The median number of antimicrobials used by patients decreased from three (2-3) to one (1-2) post-randomization (p=0.002).
  

  pt-br

  De um total de 973 episódios admitidos, 939 foram incluídos no estudo. Dos 939 episódios de febre de Newcastle (FN) recrutados entre março de 2021 e julho de 2025, 486 apresentaram desfecho desfavorável e, portanto, não foram randomizados, enquanto 453 apresentaram desfecho favorável. Em relação à etiologia dos episódios favoráveis, 231 foram classificados como febre de origem desconhecida (FOD), 83 como bacteriana e 139 como viral. No grupo com FOD e desfecho favorável em 48-72 horas, 111 pacientes foram randomizados para manter e 120 para ajustar a terapia antimicrobiana. Ambos os grupos apresentaram a mesma porcentagem de resolução sem eventos adversos, com 106 (96%) no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e 114 (95%) no grupo com terapia ajustada (p=1,00). Risco relativo 1,01 (IC 95% 0,95–1,06). A diferença de risco absoluto foi de 0,01 (IC 95% -0,05–0,06). No grupo de etiologia viral, 139 pacientes apresentaram evolução favorável em 48–72 horas e foram randomizados: 70 para continuar o tratamento antimicrobiano e 69 para interrompê-lo. Ambos os grupos apresentaram a mesma taxa de resolução sem eventos adversos, 66/70 (94%) e 66/69 (96%); risco relativo de 1,01 (IC 95% 0,93–1,0); diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95% -0,05–0,08). O número de dias com febre e de dias de internação foi semelhante em ambos os grupos. Não foram relatados casos de sepse, internação em unidade de terapia intensiva pediátrica ou óbitos. No grupo de etiologia bacteriana, 83 pacientes apresentaram evolução clínica favorável e foram randomizados após 72 horas: 37 para terapia padrão e 46 para terapia ajustada. Os microrganismos mais prevalentes foram Enterobacter cloacae, Escherichia coli e Streptococcus do grupo viridans. A evolução clínica foi semelhante em ambos os grupos, avaliada pelos dias de febre (p=0,13), dias de internação (p=0,24), desenvolvimento de sepse (p=0,5) e admissão na UTI/UTI (p=0,75). Não houve óbitos em nenhum dos grupos. A mediana do número de antimicrobianos utilizados pelos pacientes diminuiu de três (2-3) para um (1-2) após a randomização (p=0,002).

  es

  De un total de 973 episodios ingresados se enrrolaron 939. De un total de 939 episodios de NF reclutados entre marzo de 2021 y julio de 2025, 486 fueron de evolución desfavorable por lo que no se randomizaron y 453 fueron episodios de evolución favorable. En relación a la etiología de los episodios favorables, 231 fueron catalogados como fiebre de origen desconocido (FOD), 83 episodios de etiología bacteriana y 139 episodios de etiología viral. En el grupo de FOD con evolución favorable a las 48-72 horas se aleatorizaron, 111 para mantener y 120 para ajustar la terapia AM. Ambos grupos presentaron el mismo porcentaje de resolución sin eventos, con 106 (96%) en el grupo que mantuvo la terapia AM y 114 (95%) en el grupo ajustado (p=1,00); riesgo relativo 1,01, (IC del 95% 0,95-1,06); diferencia de riesgo absoluto 0,01, (IC del 95% -0,05-0,06). En el grupo de etiología viral 139 tuvieron una evolución favorable a las 48-72 horas y fueron aleatorizados, 70 a mantener y 69 a suspender, tratamiento antimicrobiano. Ambos grupos presentaron el mismo porcentaje de resolución sin eventos, 66/70 (94%) y 66/69 (96%); riesgo relativo 1,01, (IC del 95% 0,93-1,0); diferencia de riesgo absoluto 0,01, (IC del 95% -0,05-0,08). Con un número similar de días con fiebre y días de hospitalización. No se reportaron casos de sepsis, ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos ni fallecimientos. En el grupo de etiología bacteriana, 83 tuvieron evolución clínica favorable y se aleatorizaron luego de 72 horas de evolución: 37 a terapia estándar y 46 a terapia ajustada. Los microorganismos más prevalentes fueron Enterobacter cloacae, Escherichia coli y Streptococcus grupo viridans. La evolución clínica fue similar en ambos grupos, evaluada a través de días de fiebre (p=0,13), días de hospitalización (p=0,24), desarrollo de sepsis (p=0,5) e ingreso a UCI/UTI (p=0,75). No hubo fallecidos en ninguno de los dos grupos. La mediana de número de AM usados por los pacientes disminuyó de tres (2-3) a uno (1-2) post aleatorización (p=0,002).
  

• Adverse events:

  en

  Not aplicable

  pt-br

  Não se aplica

  es

  No aplica

• Outcome measure:

  en

  For the FUO group: Outcome found 1: Children with febrile neutropenia episodes and fever of unknown origin randomized to maintain or adjust antimicrobia therapy presented the same percentage of uneventful resolution, with 106 (96%) in the group that maintained antimicrobial therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00); relative risk 1.01, (95%CI 0.95-1.06); absolute risk difference 0.01, (95%CI -0.05-0.06). Re-adjustment of antimicrobial therapy was made in 5 (4%) of 120 episodes randomized to adjusted antimicrobial therapy Outcome found 2: Children with adjusted antimicrobial therapy had less days of hospitalization, 7 days (5-8) versus 5 days, IQR (4-8) (p<0.001) and less days of antimicrobial therapy, 6 (5-8) versus 5 (4-7) (p<0.001). The median number of antimicrobials after randomization was 2, IQR (1 - 2) in the group that maintain AM therapy versus 1, IQR (1-1) in the adjusted group, (p<0.001). The number of days of vancomycin and meropenem per 1,000 days of neutropenia showed a decreased in the vancomycin use in the adjusted group, from 93 to 59 days (p=0.04). The percentage of PICU admission was 1% in the group that maintained AM therapy, and 2% in the adjusted group (p=1.00), there were no cases of sepsis nor deaths in either group. For the viral etiology group the clinical outcomes; percentage of episodes of FN with uneventful resolution was 94% (66/70) in the group that maintain antimicrobials and 96% (66/69) in the withholding group, relative risk, 1.01; (95% CI, 0.93-1.09), absolute risk difference, 0.01; (95% CI, 0.05 to 0.08). As expected according to the intervention, the median days of antimicrobial therapy were significantly lower in the group that withdrew the antimicrobials (3 versus 5 days; p < 0.001). The days of fever were significantly lower in the withholding group (1 versus 2 days; p ¼ 0.04). The days of hospitalization (5 versus 5), days with ANC <500/mm3 (4 versus 4), and the percentage of patients with oxygen requirement (3% versus 2%) were similar between the groups. No cases of PICU admission, sepsis, mechanical ventilation requirement, or death were reported. The predominant clinical diagnosis at discharge, made by the attending physician, was upper/lower RTI (89% and 93% in the maintain and withdrawal group, respectively), and a significant increase was observed in each group compared with admission (56% and 52%, respectively, p < 0.001)

  pt-br

  No grupo com FOD Resultados encontrados: 1. Crianças com episódios de neutropenia febril e febre de origem desconhecida, randomizadas para manter ou ajustar a terapia antimicrobiana, apresentaram a mesma porcentagem de resolução sem intercorrências, com 106 (96%) no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e 114 (95%) no grupo ajustado (p=1,00); risco relativo 1,01 (IC 95% 0,95-1,06); diferença de risco absoluto 0,01 (IC 95% -0,05-0,06). O reajuste da terapia antimicrobiana foi realizado em 5 (4%) dos 120 episódios randomizados para terapia antimicrobiana ajustada. O desfecho encontrado 2: crianças com terapia antimicrobiana ajustada apresentaram menos dias de internação, 7 dias (5-8) versus 5 dias, intervalo interquartil (IQR) (4-8) (p<0,001), e menos dias de terapia antimicrobiana, 6 (5-8) versus 5 (4-7) (p<0,001). A mediana do número de antimicrobianos após a randomização foi de 2, IQR (1-2), no grupo que manteve a terapia antimicrobiana versus 1, IQR (1-1), no grupo ajustado (p<0,001). O número de dias de vancomicina e meropenem por 1.000 dias de neutropenia mostrou uma redução no uso de vancomicina no grupo ajustado, de 93 para 59 dias (p=0,04). A porcentagem de admissão em UTI pediátrica foi de 1% no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e de 2% no grupo ajustado (p=1,00); não houve casos de sepse nem óbitos em nenhum dos grupos. Para o grupo de etiologia viral, os desfechos clínicos foram os seguintes: a porcentagem de episódios de neutropenia febril (NF) com resolução sem intercorrências foi de 94% (66/70) no grupo que manteve os antimicrobianos e de 96% (66/69) no grupo que os suspendeu; risco relativo de 1,01 (IC 95%, 0,93-1,09) e diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95%, 0,05-0,08). Como esperado de acordo com a intervenção, a mediana de dias de terapia antimicrobiana foi significativamente menor no grupo que suspendeu os antimicrobianos (3 versus 5 dias; p < 0,001). Os dias de febre foram significativamente menores no grupo que suspendeu os antimicrobianos (1 versus 2 dias; p = 0,04). Os dias de internação hospitalar (5 versus 5), os dias com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 500/mm³ (4 versus 4) e a porcentagem de pacientes com necessidade de oxigênio (3% versus 2%) foram semelhantes entre os grupos. Não foram relatados casos de internação em UTI pediátrica, sepse, necessidade de ventilação mecânica ou óbito. O diagnóstico clínico predominante na alta, feito pelo médico assistente, foi infecção do trato respiratório superior/inferior (89% e 93% nos grupos de manutenção e retirada, respectivamente), e observou-se um aumento significativo em cada grupo em comparação com a admissão (56% e 52%, respectivamente, p < 0,001).

  es

  Para el grupo de FOD, Resultado encontrado 1. Los niños con episodios de neutropenia febril y fiebre de origen desconocido aleatorizados para mantener o ajustar la terapia antimicrobiana presentaron el mismo porcentaje de resolución sin incidentes, con 106 (96%) en el grupo que mantuvo la terapia antimicrobiana y 114 (95%) en el grupo ajustado (p=1,00); riesgo relativo 1,01, (IC del 95% 0,95-1,06); diferencia de riesgo absoluto 0,01, (IC del 95% -0,05-0,06). Se realizó un reajuste de la terapia AM en 5 (4%) de 120 episodios aleatorizados a la terapia AM ajustada. Resultado encontrado 2: Los niños con terapia antimicrobiana ajustada tuvieron menos días de hospitalización, 7 días (5-8) frente a 5 días, RIC (4-8) (p<0,001) y menos días de terapia antimicrobiana, 6 (5-8) frente a 5 (4-7) (p<0,001). La mediana del número de antimicrobianos después de la aleatorización fue 2, RIC (1 - 2) en el grupo que mantuvo la terapia AM frente a 1, RIC (1-1) en el grupo ajustado, (p<0,001). El número de días de vancomicina y meropenem por 1000 días de neutropenia mostró una disminución en el uso de vancomicina en el grupo ajustado, de 93 a 59 días (p=0,04). El porcentaje de ingreso a la UCI pediátrica fue del 1% en el grupo que mantuvo la terapia AM, y del 2% en el grupo ajustado (p=1,00), no hubo casos de sepsis ni muertes. Para el grupo de etiología viral los resultados clínicos; porcentaje de episodios de FN con resolución sin incidentes fue 94% (66/70) en el grupo que mantuvo los antimicrobianos y 96% (66/69) en el grupo de suspensión, riesgo relativo, 1,01; (IC del 95%, 0,93-1,09), diferencia de riesgo absoluto, 0,01; (IC del 95%, 0,05 a 0,08). Como se esperaba según la intervención, la mediana de días de terapia antimicrobiana fue significativamente menor en el grupo que suspendió los antimicrobianos (3 frente a 5 días; p < 0,001). Los días de fiebre fueron significativamente menores en el grupo de suspensión (1 frente a 2 días; p = 0,04). Los días de hospitalización (5 frente a 5), ​​los días con ANC <500/mm3 (4 frente a 4) y el porcentaje de pacientes con requerimiento de oxígeno (3% frente a 2%) fueron similares entre los grupos. No se registraron casos de ingreso en la UCI pediátrica, sepsis, necesidad de ventilación mecánica ni fallecimiento. El diagnóstico clínico predominante al alta, realizado por el médico tratante, fue infección respiratoria de las vías altas o bajas (89 % y 93 % en los grupos de mantenimiento y retirada, respectivamente), y se observó un aumento significativo en cada grupo en comparación con el ingreso (56 % y 52 %, respectivamente, p < 0,001).

• Results summary:

  en

  In the viral etiology group: Objectives: To validate the efficacy and safety of withholding antimicrobial therapy in a cohort of children with cancer and febrile neutropenia having a demonstrated viral respiratory tract infection. Methods: Prospective, multicenter, noninferiority, randomized study, approved by the ethical committee, in children presenting with Febrile neutropenia at seven hospitals in Chile, evaluated at admission for diagnosis of bacterial and viral pathogens. Children who were positive for a respiratory virus, negative for a bacterial pathogen, and had a favourable evolution after 48-72 hours of antimicrobial therapy were randomized to either maintain or withhold antimicrobial therapy. The primary endpoint was the percentage of episodes with an uneventful resolution, whereas the secondary endpoints were days of fever, days of hospitalization, requirement of antimicrobial treatment readministration, sepsis, paediatric intensive care unit admission, and death. Results: A total of 301 of 939 children with febrile neutropenia episodes recruited, had a respiratory virus as a unique identified microorganism, of which 139 had a favourable evolution at 48-72 hours and were randomized, 70 to maintain and 69 to withdraw antimicrobial therapy. The median days of antimicrobial therapy was 5 (IQR 3-6) versus 3 (IQR 3-6) days (p < 0.001), with similar frequency of uneventful resolution 66/70 (94%) and 66/69 (96%); relative risk, 1.01; (95% CI, 0.93 to 1.09), absolute risk difference 0.01; (95% CI, 0.05 to 0.08) and similar number of days of fever and days of hospitalization. No cases of sepsis, paediatric intensive care unit admission, or death were reported. Discussion: We validated the strategy of withdrawal antimicrobial therapy in children with Febrile neutropenia and viral respiratory tract infection based on clinical and microbiological/molecular diagnostic criteria. In the Fever Unknown Origin group: Background/Objectives To evaluate the efficacy and safety of maintaining antimicrobial therapy or adjusting Antimicrobial therapy during episodes of febrile neutropenia catalogued as fever of unknown origin in children with cancer. Methods: Prospective, multicenter, noninferiority,randomized study, approved by ethics committee, in children with episodes of Febrile Neutropenia in eight hospitals in Chile. Microbiological and molecular samples were drawn at admission. Patients with Fever Unknown Origin (negative bacterial and viral study with no clinical focus suggesting infection) and favorable evolution during the first 48-72 hours of AM therapy were randomized 1:1 to maintain or adjust treatment, reducing the number and spectrum of Antimicrobials. Primary endpoint was percentage of episodes with uneventful resolution, secondary endpoints were re-adjustment of Antimicrobia therapy, days of fever/hospitalization/Antimicrobial therapy, days of vancomycin and meropenem per 1,000 days of neutropenia, number of AMs after randomization, pediatric intensive care unit (PICU) admission, sepsis and death. Results: A total of 266 of 939 febrile neutropenia episodes recruited, were catalogued as Fever unknown origin, of which 231 had a favorable evolution at 48-72 hours and were randomized, 111 to maintain and 120 to adjust Antimicrobial therapy. Both groups presented the same percentage of uneventful resolution, with 106 (96%) in the group that maintain AM therapy and 114 (95%) in the adjusted group (p=1.00); relative risk 1.01, (95%CI 0.95-1.06); absolute risk difference 0.01, (95%CI -0.05-0.06). Conclusions: The main finding of this study demonstrates that adjusting antimicrobial therapy appears safe in carefully selected Fever unkown origin cases with favorable early evolution.In the bacterial etiology group Background: In children with febrile neutropenia episodes, it is recommended to continue broad-spectrum antimicrobial therapy despite bacterial identification if the patient remains neutropenic. This practice may be associated with adverse effects, including increased bacterial resistance. Objective: To determine the efficacy and safety of using adjusted Antimicrobial therapy in children with febrile neutropenia episodes of bacterial etiology. Method: A multicenter, prospective study was conducted in eight hospitals in Chile in patients under 18 years of age with cancer and Febrile neutropenia episodes, after obtaining informed consent from parents and assent from children over 9 years of age. The project was approved by the Ethics Committees of the participating hospitals. Upon admission, each patient was evaluated according to a standardized protocol. If the patient had positive blood cultures, they were classified as having Febrile Neutropenia of bacterial etiology. All patients were followed daily. If the clinical course was favorable at the 48/72-hour follow-up, patients were randomized 1:1 to either maintain broad-spectrum antimicrobial therapy or have their antimicrobial therapy adjusted. Fisher's exact test and Mann-Whitney U test were performed to assess differences between the groups. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results, 83/193 episodes (43%) had a favorable clinical course and were randomized after 48/72 hours: 37 (45%) to standard therapy and 46 (55%) to adjusted therapy. The median age was 7 years (range 4–11) and 6 years (range 2–10) (p=0.45), 44% and 39% were male (p=0.62), and 57% and 58% had leukemia/lymphoma as their underlying disease (p=0.94). The most prevalent microorganisms were Enterobacter cloacae, Escherichia coli, and viridans group Streptococcus. Clinical course was similar in both groups, assessed by days of fever (p=0.13), days of hospitalization (p=0.24), development of sepsis (p=0.5), and admission to the ICU (p=0.69). There were no deaths in either group. The median number of antimicrobials used by patients decreased from three (2–3) to one (1–2) post-randomization (p=0.002). Conclusions: Adjusting antimicrobial therapy in children with episodes of NF of bacterial etiology is effective and safe, significantly reducing antimicrobial use while maintaining the same clinical outcome. This strategy contributes to the rational use of antimicrobials in this population.

  pt-br

  No grupo de etiologia viral: Objetivos: Validar a eficácia e a segurança da suspensão da terapia antimicrobiana em uma coorte de crianças com câncer e neutropenia febril com infecção viral do trato respiratório comprovada. Métodos: Estudo prospectivo, multicêntrico, de não inferioridade e randomizado, aprovado pelo comitê de ética, em crianças com neutropenia febril atendidas em sete hospitais no Chile, avaliadas na admissão para diagnóstico de patógenos bacterianos e virais. Crianças com resultado positivo para vírus respiratório, negativo para patógeno bacteriano e com evolução favorável após 48-72 horas de terapia antimicrobiana foram randomizadas para manter ou suspender a terapia antimicrobiana. O desfecho primário foi a porcentagem de episódios com resolução sem intercorrências, enquanto os desfechos secundários foram dias de febre, dias de internação hospitalar, necessidade de readministração de tratamento antimicrobiano, sepse, admissão em unidade de terapia intensiva pediátrica e óbito. Resultados: De um total de 939 crianças com episódios de neutropenia febril recrutadas, 301 apresentaram um vírus respiratório como único microrganismo identificado. Destas, 139 apresentaram evolução favorável em 48-72 horas e foram randomizadas, sendo 70 para manter e 69 para suspender a terapia antimicrobiana. A mediana de dias de terapia antimicrobiana foi de 5 (intervalo interquartil [IQR] 3-6) versus 3 (IQR 3-6) dias (p < 0,001), com frequência semelhante de resolução sem intercorrências (66/70 [94%] e 66/69 [96%]); risco relativo de 1,01 (IC 95%, 0,93 a 1,09); diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95%, 0,05 a 0,08); e número semelhante de dias de febre e dias de internação hospitalar. Não foram relatados casos de sepse, internação em unidade de terapia intensiva pediátrica ou óbito. Discussão: Validamos a estratégia de suspensão da terapia antimicrobiana em crianças com neutropenia febril e infecção viral do trato respiratório com base em dados clínicos e critérios diagnósticos microbiológicos/moleculares. No grupo de Febre de Origem Desconhecida: Contexto/Objetivos – Avaliar a eficácia e a segurança de manter ou ajustar a terapia antimicrobiana durante episódios de neutropenia febril classificados como febre de origem desconhecida em crianças com câncer. Métodos – Estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado e de não inferioridade, aprovado pelo comitê de ética, envolvendo crianças com episódios de neutropenia febril em oito hospitais no Chile. Amostras microbiológicas e moleculares foram coletadas na admissão. Pacientes com febre de origem desconhecida (investigação bacteriana e viral negativa, sem foco clínico sugestivo de infecção) e evolução favorável durante as primeiras 48 a 72 horas de terapia antimicrobiana foram randomizados na proporção de 1:1 para manter ou ajustar o tratamento, reduzindo o número e o espectro dos antimicrobianos. O desfecho primário foi a porcentagem de episódios com resolução sem intercorrências; os desfechos secundários incluíram reajuste da terapia antimicrobiana, dias de febre/hospitalização/terapia antimicrobiana, dias de uso de vancomicina e meropenem por 1.000 dias de neutropenia, número de antimicrobianos após a randomização, admissão em unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP), sepse e óbito. Resultados – Um total de 266 dos 939 episódios de neutropenia febril incluídos no estudo foram classificados como febre de origem desconhecida; destes, 231 apresentaram evolução favorável entre 48 e 72 horas e foram randomizados: 111 para manutenção e 120 para ajuste do tratamento. Terapia antimicrobiana. Ambos os grupos apresentaram a mesma porcentagem de resolução sem intercorrências: 106 (96%) no grupo que manteve a terapia antimicrobiana e 114 (95%) no grupo com terapia ajustada (p=1,00); risco relativo de 1,01 (IC 95%: 0,95-1,06); diferença de risco absoluto de 0,01 (IC 95%: -0,05-0,06). Conclusões: O principal achado deste estudo demonstra que o ajuste da terapia antimicrobiana parece seguro em casos cuidadosamente selecionados de febre de origem indeterminada com evolução inicial favorável. Contexto: Em crianças com episódios de neutropenia febril, recomenda-se continuar a terapia antimicrobiana de amplo espectro, mesmo após a identificação bacteriana, caso o paciente permaneça neutropênico. Essa prática pode estar associada a efeitos adversos, incluindo o aumento da resistência bacteriana. Objetivo: Determinar a eficácia e a segurança do uso de terapia antimicrobiana ajustada em crianças com episódios de neutropenia febril de etiologia bacteriana. Método: Foi realizado um estudo prospectivo multicêntrico em oito hospitais no Chile, envolvendo pacientes com menos de 18 anos de idade com câncer e episódios de neutropenia febril, após a obtenção do consentimento informado dos pais e do assentimento das crianças com mais de 9 anos de idade. O projeto foi aprovado pelos Comitês de Ética dos hospitais participantes. Na admissão, cada paciente foi avaliado segundo um protocolo padronizado. Caso o paciente apresentasse hemoculturas positivas, era classificado como portador de neutropenia febril de etiologia bacteriana. Todos os pacientes foram acompanhados diariamente. Se a evolução clínica fosse favorável na avaliação de 48 a 72 horas, os pacientes eram randomizados na proporção de 1:1 para manter a terapia antimicrobiana de amplo espectro ou ter sua terapia antimicrobiana ajustada. O teste exato de Fisher e o teste U de Mann-Whitney foram realizados para avaliar diferenças entre os grupos. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados: 83 de 193 episódios (43%) apresentaram evolução clínica favorável e foram randomizados após 48 a 72 horas: 37 (45%) para terapia padrão e 46 (55%) para terapia ajustada. A mediana de idade foi de 7 anos (variação de 4 a 11) e 6 anos (variação de 2 a 10) (p=0,45); 44% e 39% eram do sexo masculino (p=0,62); e 57% e 58% apresentavam leucemia/linfoma como doença de base (p=0,94). Os microrganismos mais prevalentes foram *Enterobacter cloacae*, *Escherichia coli* e *Streptococcus* do grupo viridans. A evolução clínica foi semelhante em ambos os grupos, avaliada pelos dias de febre (p=0,13), dias de internação (p=0,24), desenvolvimento de sepse (p=0,5) e admissão na UTI (p=0,69). Não houve óbitos em nenhum dos grupos. A mediana do número de antimicrobianos utilizados pelos pacientes diminuiu de três (2–3) para um (1–2) após a randomização (p=0,002). Conclusões: O ajuste da terapia antimicrobiana em crianças com episódios de neutropenia febril de etiologia bacteriana é eficaz e seguro, reduzindo significativamente o uso de antimicrobianos e mantendo o mesmo desfecho clínico. Essa estratégia contribui para o uso racional de antimicrobianos nessa população.

  es

  En el grupo de etiología viral: Objetivos: Validar la eficacia y seguridad de no administrar terapia antimicrobiana en una cohorte de niños con cáncer y neutropenia febril con una infección respiratoria viral demostrada. Métodos: Estudio prospectivo, multicéntrico, de no inferioridad, aleatorizado, aprobado por el comité de ética, en niños que presentaron neutropenia febril en siete hospitales de Chile, evaluados al ingreso para el diagnóstico de patógenos bacterianos y virales. Los niños que fueron positivos para un virus respiratorio, negativos para un patógeno bacteriano y tuvieron una evolución favorable después de 48-72 horas de terapia antimicrobiana fueron aleatorizados para mantener o no administrar terapia antimicrobiana. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de episodios con una resolución sin incidentes, mientras que los criterios de valoración secundarios fueron días de fiebre, días de hospitalización, necesidad de readministración de tratamiento antimicrobiano, sepsis, ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos y muerte. Resultados: Un total de 301 de 939 niños con episodios de neutropenia febril reclutados, tenían un virus respiratorio como único microorganismo identificado, de los cuales 139 tuvieron una evolución favorable a las 48-72 horas y fueron aleatorizados, 70 para mantener y 69 para retirar la terapia antimicrobiana. La mediana de días de terapia antimicrobiana fue de 5 (RIC 3-6) frente a 3 (RIC 3-6) días (p < 0,001), con una frecuencia similar de resolución sin incidentes 66/70 (94%) y 66/69 (96%); riesgo relativo, 1,01; (IC del 95%, 0,93 a 1,09), diferencia de riesgo absoluto 0,01; (IC del 95%, 0,05 a 0,08) y un número similar de días de fiebre y días de hospitalización. No se informaron casos de sepsis, ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos ni muerte. Discusión: Validamos la estrategia de retirada de la terapia antimicrobiana en niños con neutropenia febril e infección respiratoria viral basada en criterios diagnósticos clínicos y microbiológicos/moleculares. En el grupo de Fiebre de Origen Desconocido: Antecedentes/Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de mantener la terapia antimicrobiana o ajustar la terapia antimicrobiana durante episodios de neutropenia febril catalogados como fiebre de origen desconocido en niños con cáncer. Métodos: Estudio prospectivo, multicéntrico, de no inferioridad, aleatorizado, aprobado por el comité de ética, en niños con episodios de neutropenia febril en ocho hospitales de Chile. Se tomaron muestras microbiológicas y moleculares al ingreso. Los pacientes con Fiebre de Origen Desconocido (estudio bacteriano y viral negativo sin foco clínico que sugiera infección) y evolución favorable durante las primeras 48-72 horas de terapia AM fueron aleatorizados 1:1 para mantener o ajustar el tratamiento, reduciendo el número y espectro de antimicrobianos. El criterio de valoración principal fue el porcentaje de episodios con resolución sin incidentes, los criterios de valoración secundarios fueron el reajuste de la terapia antimicrobiana, días de fiebre/hospitalización/terapia antimicrobiana, días de vancomicina y meropenem por 1000 días de neutropenia, número de AM después de la aleatorización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP), sepsis y muerte. Resultados: Un total de 266 de 939 episodios de neutropenia febril reclutados, fueron catalogados como Fiebre de origen desconocido, de los cuales 231 tuvieron una evolución favorable a las 48-72 horas y fueron aleatorizados, 111 para mantener y 120 para ajustar la terapia antimicrobiana. Ambos grupos presentaron el mismo porcentaje de resolución sin incidentes, con 106 (96%) en el grupo que mantuvo la terapia AM y 114 (95%) en el grupo ajustado (p=1,00); riesgo relativo 1,01, (IC del 95% 0,95-1,06); diferencia de riesgo absoluto 0,01, (IC del 95% -0,05-0,06). Conclusiones: El principal hallazgo de este estudio demuestra que ajustar la terapia antimicrobiana parece seguro en casos cuidadosamente seleccionados de fiebre de origen desconocido con evolución temprana favorable. En el grupo de etiología bacteriana Antecedentes: En niños con episodios de neutropenia febril, se recomienda continuar la terapia antimicrobiana de amplio espectro a pesar de la identificación bacteriana si el paciente permanece neutropénico. Esta práctica puede estar asociada con efectos adversos, incluido el aumento de la resistencia bacteriana. Objetivo: Determinar la eficacia y seguridad del uso de terapia antimicrobiana ajustada en niños con episodios de neutropenia febril de etiología bacteriana. Método: Se realizó un estudio prospectivo multicéntrico en ocho hospitales de Chile en pacientes menores de 18 años con cáncer y episodios de neutropenia febril, después de obtener el consentimiento informado de los padres y el asentimiento de los niños mayores de 9 años. El proyecto fue aprobado por los Comités de Ética de los hospitales participantes. Al ingreso, cada paciente fue evaluado de acuerdo con un protocolo estandarizado. Si el paciente presentaba hemocultivos positivos, se le clasificaba como con neutropenia febril de etiología bacteriana. Todos los pacientes fueron monitorizados diariamente. Si la evolución clínica era favorable en el seguimiento de 48/72 horas, los pacientes eran asignados aleatoriamente 1:1 para mantener la terapia antimicrobiana de amplio espectro o para que se les ajustara dicha terapia. Se realizaron la prueba exacta de Sher y la prueba U de Mann-Whitney para evaluar las diferencias entre los grupos. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Resultados, 83/193 episodios (43%) tuvieron un curso clínico favorable y fueron aleatorizados después de 48/72 horas: 37 (45%) a terapia estándar y 46 (55%) a terapia ajustada. La mediana de edad fue de 7 años (rango 4–11) y 6 años (rango 2–10) (p=0,45), 44% y 39% eran varones (p=0,62), y 57% y 58% tenían leucemia/linfoma como su enfermedad subyacente (p=0,94). Los microorganismos más prevalentes fueron Enterobacter cloacae, Escherichia coli y Streptococcus del grupo viridans. La evolución clínica fue similar en ambos grupos, evaluada mediante los días de fiebre (p=0,13), los días de hospitalización (p=0,24), el desarrollo de sepsis (p=0,5) y el ingreso en la UCI (p=0,69). No se registraron fallecimientos en ninguno de los grupos. La mediana del número de antimicrobianos utilizados por los pacientes disminuyó de tres (2-3) a uno (1-2) tras la aleatorización (p=0,002). Conclusiones: Ajustar la terapia antimicrobiana en niños con episodios de fascitis necrosante de etiología bacteriana es eficaz y seguro, reduciendo significativamente el uso de antimicrobianos y manteniendo el mismo resultado clínico. Esta estrategia contribuye al uso racional de antimicrobianos en esta población.

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