RBR-9fv3f4 Evaluation of the use of Pioglitazone combined with conventional Antifungals for treatment of meningitis caused by the…

Date of registration: 10/17/2019 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 10/17/2019 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1226-1535

• Public title:

  en

  Evaluation of the use of Pioglitazone combined with conventional Antifungals for treatment of meningitis caused by the fungus Cryptococcus

  pt-br

  Avaliação do uso de Pioglitazona combinada com Antifúngicos convencionais para tratamento de Meningite causada pelo fungo Cryptococcus

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • CAAE: 17377019.0.0000.5149
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • CEP: 2.955.639
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais

Sponsors

• Primary sponsor: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
• Secondary sponsor:
  • Institution: Universidade Federal de Minas Gerais
• Supporting source:
  • Institution: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
  • Institution: Universidade Federal de Minas Gerais

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Cryptococcal meningitis.

  pt-br

  Meningite criptocócica.

• General descriptors for health conditions:

  en

  C10 Nervous system diseases

  pt-br

  C10 Doenças do sistema nervoso

  es

  C10 Enfermedades del sistema nervioso

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  Sixty-three patients (over 18 years) will be included in this study, to be divided into three groups of 21, with confirmed clinical and laboratory diagnosis of neurocriptococcosis in HEM, between 2019-2021. All patients will receive cryptococcosis therapy according to the FHEMIG protocol and will have placebo or pioglitazone added to treatment if they agree to participate in the study. The groups will be: Control / placebo group: 21 patients will receive one placebo tablet per day for the first fourteen days of cryptococcosis treatment in addition to conventional treatment of the disease. Pioglitazone Group 15: 21 patients will receive one tablet of Pioglitazone 15 mg / day for the first fourteen days of cryptococcosis treatment in addition to conventional treatment of the disease. Pioglitazone Group 45: 21 patients will receive one tablet of Pioglitazone 45 mg / day for the first fourteen days of cryptococcosis treatment in addition to conventional treatment of the disease. After admission, in-hospital diagnosis, and evaluation of liver and renal function, patients will be invited by the clinical staff to participate in the study. If you agree to participate in the study, a CSF and blood fraction (collected for initial diagnosis) will be used for the fungal burden quantification and inflammatory response assessment protocols (protocols described below). In cases where the patient chooses not to participate in the research, medical follow-up and drug treatment will not be compromised. The standard treatment of patients will be performed according to the therapeutic protocol implemented in HEM, according to the rules of conduct of patients with cryptococcosis. The doses of pioglitazone to be used correspond to the lowest and highest commercialized dose of the drug, which is the dose used in our preclinical studies and previous IOP repositioning studies for malaria. The trial will be randomized double-blind format. The cure criterion to be used for patient discharge is the negativity of the cerebrospinal fluid culture (this is verified by the cerebrospinal fluid examination obtained from a new lumbar puncture, followed by microbiological tests to be performed at the HEM Clinical Analysis Laboratory). : cultivation on Sabouraud agar and examination of the ink for observation of the fungus). If the culture remains positive even after the induction phase, pioglitazone will be withdrawn from therapy, the patient will remain hospitalized and receive clinical care, and standard cryptococcosis treatment will be continued until CSF culture has been negated. The time for the new collection of CSF and blood will be after 3 and 10 days after the start of treatment. However, if necessary, further collection of clinical material may be performed at any time for microbiological examinations and any other [blood count, C-reactive protein dosage, liver function tests (such as bilirubin, alkaline phosphatase, aminotransferases, etc.). albumin and prothrombin time) and tests for renal function verification (such as creatinine and urea), beta-HCG] and urinalysis. Tests for cardiac evaluation (echocardiogram and electrocardiogram) will also be performed after 10 days of treatment. If there is a change in renal and hepatic function or any indication of cardiotoxicity (echocardiogram examination may show <40% ejection fraction, atrial fibrillation or dilated cardiomyopathy) due to the use of pioglitazone, this drug will be withdrawn and the patient will be discontinued from the study. . Biological material from patients who agree to participate in the study (CSF and blood) will be stored in suitable tubes (which will be kept in a refrigerator, taking up a small space of 15cm x 15cm) and then transported in appropriate boxes (see details below) for storage. laboratory studies at the UFMG Mycology Laboratory.

  pt-br

  Serão incluídos nesse estudo 63 pacientes (maiores de 18 anos), a serem divididos em três grupos de 21, com diagnóstico clínico e laboratorial confirmados de neurocriptococose no HEM, entre 2019-2021. Todos os pacientes receberão a terapia da criptococose segundo o protocolo da FHEMIG e terão o placebo ou pioglitazona adicionados ao tratamento caso aceitem participar do estudo. Os grupos serão: Grupo controle/placebo: 21 pacientes receberão um comprimido placebo por diadurante os primeiros quatorze dias do tratamento da criptococose, além do tratamento convencional da doença. Grupo Pioglitazona 15: 21 pacientes receberão um comprimido de Pioglitazona 15 mg/dia durante os primeiros quatorze dias do tratamento da criptococose, além do tratamento convencional da doença. Grupo Pioglitazona 45: 21 pacientes receberão um comprimido de Pioglitazona 45 mg/dia durante os primeiros quatorze dias do tratamento da criptococose, além do tratamento convencional da doença. Após passarem pela admissão, diagnóstico hospitalar e avaliação da função hepática e renal os pacientes serão convidados pelo corpo clínico a participar do estudo. Caso aceite participar do estudo, uma fração de líquor e sangue (colhidos para o diagnóstico inicial) será utilizada para os protocolos de quantificação de carga fúngica e avaliação de resposta inflamatória (protocolos descritos a seguir). Nos casos em que o paciente optar por não participar da pesquisa, o acompanhamento médico e tratamento medicamento não serão comprometidos. O tratamento padrão dos pacientes será realizado de acordo o protocolo terapêutico implementado no HEM, segundo as normas de conduta de pacientes com criptococose. As doses de pioglitazona a serem utilizadas correspondem à menor e à maior dose comercializadas do fármaco, sendo esta a dose utilizada nos nossos estudos pré-clínicos e em estudos prévios de reposicionamento de PIO para malária. O ensaio terá o formato duplo-cego randomizado. O critério de cura a ser utilizado para a alta do paciente é a negativação da cultura do líquor (esta é verificada pelo exame de líquor obtida a partir de uma nova punção lombar, seguida de exames microbiológicos a serem realizados no Laboratório de Análises Clínicas do HEM: cultivo em ágar Sabouraud e exame da tinta nanquim para observação do fungo). Se a cultura se mantiver positiva mesmo após a fase de indução, a pioglitazona será retirada da terapia, o paciente continuará internado e receberá atendimento clínico e o tratamento padrão da criptococose será continuado até a negativação da cultura do líquor. O tempo para a realização de nova coleta de líquor e sangue será após 3 e 10 dias após o início do tratamento. Entretanto, caso haja necessidade, nova coleta de material clínico pode ser realizada a qualquer momento para a realização dos exames microbiológicos e quaisquer outros [hemograma, dosagem de proteína C reativa, exames para verificação de função hepática (como bilirrubina, fosfatase alcalina, aminotransferases, albumina e tempo de protrombina) e testes para verificação de função renal (como creatinina e uréia), beta -HCG] e urinálise. Os exames para avaliação cardíaca (ecocardiograma e eletrocardiograma) serão realizados também após 10 dias de tratamento. Caso haja alteração da função renal e hepática ou qualquer indicativo de cardiotoxicidade (ao exame ecocardiograma poderá ser evidenciada fração de ejeção < 40%, fibrilação atrial ou miocardiopatia dilatada) decorrente do uso de pioglitazona, esta droga será retirada e o paciente será descontinuado do estudo. Parte material biológico dos pacientes que aceitarem participar do estudo (líquor e sangue) será armazenada em tubos adequados (que serão mantidos em geladeira, ocupando um pequeno espaço de 15cm x 15cm) e em seguida transportada em caixas apropriadas (vide detalhes a seguir) para estudos laboratoriais no Laboratório de Micologia da UFMG.

• Descriptors:

  en

  D27.505.954.122.136 Antifungal Agents

  pt-br

  D27.505.954.122.136 Antifúngicos

  es

  D27.505.954.122.136 Antifúngicos

  en

  D02.886.675.933.250 Pioglitazone

  pt-br

  D02.886.675.933.250 Pioglitazona

  es

  D02.886.675.933.250 Pioglitazona

  en

  E05.290.875 Drug Repositioning

  pt-br

  E05.290.875 Reposicionamento de Medicamentos

  es

  E05.290.875 Reposicionamiento de Medicamentos

  en

  D26.310 Drug Combinations

  pt-br

  D26.310 Combinação de Medicamentos

  es

  D26.310 Combinación de Medicamentos

Recruitment

• Study status: Not yet recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 12/01/2019 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 12/01/2021 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  63	-	18 Y	90 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Older than 18 years. Cryptococcal meningitis.

  pt-br

  Maiores de 18 anos. Meningite criptocócica.

• Exclusion criteria:

  en

  Under 18 years. Pregnancy. Diabettes mellitus. Active liver failure. Bladder tumor. Recurrence of cryptococcosis. Prior antifungal therapy. Hypoglycemia. Congestive heart failure. Hypersensitivity to pioglitazone. Sertraline. Amiodarone Atorvastatin

  pt-br

  Menores de 18 anos. Gravidez. Diabettes mellitus. Insuficiência hepática ativa. Tumor de bexiga. Recidiva de criptococose. Terapia antifúngica prévia. Hhipoglicemia. Insuficiência Cardíaca Congestiva. Hipersensibilidade à pioglitazona. Sertralina. Amiodarona. Atorvastatina.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Mortality reduction in cryptococcosis patients to 10% (this figure is based on survival of mice in a preclinical trial in which IOP was associated with antifungal).

  pt-br

  Espera-se uma redução da mortalidade de pacientes com criptococose para 10% (este número se baseia na sobrevida de camundongos em ensaio pré-clínico, em que PIO foi associada ao antifúngico).

• Secondary outcomes:

  en

  As secondary outcomes, it is expected: (i) Reduction of CSF fungal burden at the beginning of treatment; (ii) Negative CSF culture after 14 days; (iii) Lower occurrence of immune response reconstitution syndrome; (iv) Reduction of relapse occurrence; (v) Reduction of serious adverse effects; (vi) Reduction of levels of inflammatory mediators in blood and cerebrospinal fluid.

  pt-br

  Como desfechos secundários, espera-se: (i) Redução da carga fúngica liquórica no início do tratamento; (ii) Negativação da cultura de líquor após 14 dias; (iii) Menor ocorrência de síndrome de reconstituição de resposta imune; (iv) Redução da ocorrência de recidivas; (v) Redução de efeitos adversos graves; (vi) Redução dos níveis de mediadores inflamatórios no sangue e liquor.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Daniel de Assis Santos
  • • Address: Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, UFMG, Av. Antonio Carlos, 6627, Pampulha
    • City: Belo Horizonte / Brazil
    • Zip code: 31270--90
  • Phone: +55-031-34092758
  • Email: dasufmg@gmail.com
  • Affiliation: Universidade Federal de Minas Gerais
  • Full name: Lívia Fulgêncio Cunha Melo
  • • Address: Av. Dr. Cristiano Rezende, 2213
    • City: Belo Horizonte / Brazil
    • Zip code: 30622-020
  • Phone: +55-031-33285045
  • Email: livia_cunhamelo@yahoo.com.br
  • Affiliation: Hospital Eduardo de Menezes - Rede FHEMIG
   
• Scientific contact
  • Full name: Daniel de Assis Santos
  • • Address: Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, UFMG, Av. Antonio Carlos, 6627, Pampulha
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  • Phone: +55-031-34092758
  • Email: dasufmg@gmail.com
  • Affiliation: Universidade Federal de Minas Gerais
   
• Site contact
  • Full name: Daniel de Assis Santos
  • • Address: Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, UFMG, Av. Antonio Carlos, 6627, Pampulha
    • City: Belo Horizonte / Brazil
    • Zip code: 31270--90
  • Phone: +55-031-34092758
  • Email: dasufmg@gmail.com
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Additional links:

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