RBR-97trz9 Study to evaluate the safety, tolerability and efficacy parameters of the drug PRX-102 administered by intravenous…

Date of registration: 12/21/2015 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 12/21/2015 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1156-9863

• Public title:

  en

  Study to evaluate the safety, tolerability and efficacy parameters of the drug PRX-102 administered by intravenous infusion every 2 weeks for 12 weeks, to adult patients with Fabry disease

  pt-br

  Estudo para avaliar a segurança, a tolerabilidade e os parâmetros de eficácia do medicamento PRX-102 administrado por infusão intravenosa, a cada 2 semanas por 12 semanas, a pacientes adultos com doença de Fabry

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 27434714.7.1001.5440
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP
• Secondary sponsor:
  • Institution: INC Research
• Supporting source:
  • Institution: Protalix Ltd

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Fabry Disease

  pt-br

  Doença de Fabry

• General descriptors for health conditions:

  en

  E00-E90 IV - Endocrine, nutritional and metabolic diseases

  pt-br

  E00-E90 IV - Doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  This will be an open-label, dose ranging study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and exploratory efficacy parameters of PRX-102 in adult Fabry patients (>18 years of age). Subjects will receive intravenous infusions of PRX-102 every 2 weeks for 12 weeks, totaling 7 infusions. Subjects will be enrolled into one of three PRX-102 dosing groups (6 patients per group). The first patient will be given the lowest dose (0.2 mg/kg) for at least 4 infusions and, only if well tolerated, the second patient in the first Treatment Group will be given at least 4 infusions. The last 4 patients in the first Treatment Group will be infused only if the entire series of 7 infusions have been well-tolerated in the first patient and the 4 infusions have been well-tolerated in the second patient. Only after all 6 patients of the first Treatment Group have tolerated all 7 infusions each the next Treatment Group of 6 patients will be given the next dose of 1 mg/kg. Only after all 6 patients of the second Treatment Group have tolerated all 7 infusions each, the last Treatment Group of 6 patients will be given the next dose of 2 mg/kg. Upon completion of the 12-week treatment period, subjects will have the option to enrol in an open-label extension study. All infusions will be given during hospitalization, with observation period post- infusion to complete at least 24 hours of hospitalization. If, in the 2nd and 3rd Treatment Groups, the first 4 infusions will be well tolerated, and hospitalization will be a significant burden for the patient, outpatient setup at a selected medical center with adequate emergency treatment facilities to provide cardiopulmonary resuscitation if needed, including access to intubation and qualified personnel, could be considered to replace hospitalization on approval of the Protalix Medical Director. The patient will be observed continuously during the infusion and for a minimum of 4 hours after completion of the infusion.

  pt-br

  Este será um estudo aberto com variação da dose para avaliar a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética e os parâmetros de eficácia exploratórios do PRX-102 em pacientes adultos com Fabry (> 18 anos de idade). Os pacientes receberão infusões intravenosas de PRX-102 a cada 2 semanas por 12 semanas, totalizando 7 infusões. Os pacientes serão incluídos em um dos três grupos de administração do PRX-102 (6 pacientes por grupo). O primeiro paciente receberá a dose mais baixa (0,2 mg/kg) por pelo menos 4 infusões e, apenas se for bem tolerada, o segundo paciente no primeiro grupo de tratamento receberá as últimas 4 infusões. Os últimos 4 pacientes no primeiro grupo de tratamento receberão a infusão apenas se toda a série de 7 infusões tiver sido bem tolerada no primeiro paciente e se as 4 infusões tiverem sido bem toleradas no segundo paciente. Somente depois que todos os 6 pacientes do primeiro grupo de tratamento tiverem tolerado todas as 7 infusões é que o grupo de tratamento seguinte com 6 pacientes receberá a próxima dose de 1 mg/kg. Somente depois que todos os 6 pacientes do segundo grupo de tratamento tiverem tolerado todas as 7 infusões é que o último grupo de tratamento com 6 pacientes receberá a próxima dose de 2 mg/kg. Na conclusão do período de tratamento de 12 semanas, os pacientes terão a opção de entrar em um estudo de extensão aberto. Todas as infusões serão administradas durante a hospitalização, com um período de observação após a infusão, totalizando pelo menos 24 horas de hospitalização. Se, no 2º e no 3º grupo de tratamento, as primeiras 4 infusões forem bem toleradas e a hospitalização for um fardo significativo para o paciente, há a opção de usar, em lugar da hospitalização, um ambiente ambulatorial em um centro médico selecionado, com unidades de atendimento de emergência adequados para prestar ressuscitação cardiopulmonar, se necessária, e que inclua acesso a intubação e profissionais qualificados, dependendo da aprovação do Diretor Médico da Protalix. O paciente será observado continuamente durante a infusão e por no mínimo 4 horas depois da conclusão da infusão.

• Descriptors:

  en

  E02.095 Biological Therapy

  pt-br

  E02.095 Terapia Biológica

  es

  E02.095 Terapia Biológica

Recruitment

• Study status: Withdrawn
• Countries
  • Australia
  • Brazil
  • Israel
  • Paraguay
  • Russian Federation
  • Serbia
  • Spain
  • United Kingdom
  • United States
• Date first enrollment: 12/02/2013 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  18	-	18 Y	0 -

• Inclusion criteria:

  en

  Symptomatic adult Fabry patients (?18 yrs; Males: plasma and/or leucocyte alpha galactosidase activity (by activity assay) less than lower limit of normal (LLN in plasma=3.2 nmol/hr/ml, LLN in leucocytes=32 nmol/hr/mg/protein); Females: historical genetic test results consistent with Fabry mutations; Globotriaosylceramide (Gb3) concentration in urine > 1.5 times upper normal limit; Patients who have never received enzyme replacement therapy (ERT) in the past, or patients who have not received ERT in the past 6 months and have a negative anti PRX-102 antibody test; Chronic kidney disease - stages 1 or 2 (CKD1 or 2) (Appendix 7) with proteinuria > 200 mg/g protein-to-creatinine ratio or equivalent, measured in a Spot urine sample, demonstrated in at least one of 2 separate samples (1 sample at screening visit and the other from historical data); The patient signs informed consent; Female patients and male patients whose co-partners are of child-bearing potential agree to use a medically acceptable method of contraception, not including the rhythm method

  pt-br

  pacientes adultos sintomáticos com doença de Fabry (?18 anos); homens: atividade de alfa-galactosidase plasmática ou leucocitária (por ensaio de atividade) inferior ao limite inferior do normal (LIN no plasma = 3,2 nmol/h/ml, LIN nos leucócitos = 32 nmol/h/mg/proteína); mulheres: resultados de testes genéticos do histórico compatíveis com mutações de Fabry; concentração de globotriaosilceramida (Gb3) na urina > 1,5 vezes o limite superior do normal; pacientes que nunca (TRE) receberam terapia de reposição enzimática anteriormente, ou pacientes que não tenham recebido TRE nos últimos 6 meses e tenham um teste de anticorpos anti-PRX-102 negativo; doença renal crônica — estágios 1 ou 2 (CKD1 ou 2) (Apêndice 7) com proteinúria, relação proteína/creatinina > 200 mg/g ou equivalente, medida em amostra da primeira urina, demonstrada em pelo menos uma de duas amostras separadas (1 amostra na visita de triagem e outra dos dados do histórico); termo de consentimento assinado pelo paciente; pacientes do sexo feminino e masculino, cujos parceiros estejam em idade fértil, concordarem com o uso de um método de contracepção aceitável, o que não inclui tabelinha.

• Exclusion criteria:

  en

  Participation in any trial of an investigational drug within 30 days prior to study screening; Chronic kidney disease stages 3-5 (CKD 3-5) (Appendix 7); History of dialysis or renal transplantation; Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin receptor blocker (ARB) therapy initiated or dose changed in the 4 weeks prior to screening ; Severe myocardial fibrosis by MRI (?2 late-enhancement [LE] positive left ventricular segments) (Weidemann et al. 2009); History of clinical stroke; Pregnant or nursing; Presence of HIV and/or HBsAg and/or Hepatitis C infections; Known allergies to ERT; Known allergy to Gadolinium based contrast agents; Presence of any medical, emotional, behavioral or psychological condition that, in the judgment of the Investigator and/or Medical Director, would interfere with the patient’s compliance with the requirements of the study

  pt-br

  participação em qualquer estudo clínico de um medicamento em pesquisa nos 30 dias anteriores à triagem do estudo; doença renal crônica em estágios 3 a 5 (CKD 3 a 5) (Apêndice 7); histórico de diálise ou transplante renal; terapia com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) iniciada, ou alteração da dose, nas 4 semanas antes da triagem; fibrose miocárdica grave por RNM (?2 segmentos do ventrículo esquerdo com resultado positivo para realce tardio (Weidemann et al. 2009); histórico de derrame clínico; gravidez ou amamentação; presença de infecções por HIV, e/ou HBsAg, e/ou hepatite C; alergias conhecidas a TRE; alergia conhecida a agentes de contraste à base de gadolínio; presença de condição médica, emocional, comportamental ou psicológica que, no julgamento do investigador e/ou do diretor médico, interfira no cumprimento das exigências do estudo pelo paciente.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Single-group	1	Open	Single-arm-study	1-2

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To evaluate the safety and tolerability: Safety will be assessed by the frequency, severity, and duration of treatment-emergent AEs (adverse events), including clinically significant laboratory abnormalities, ECG changes from baseline, physical examination findings and assessment of the injection site after administration of the study drug; Anti-PRX-102 antibodies will be assessed before dosing at: baseline, every month, at last infusion, and 1 and 3 months after last infusion. To evaluate pharmacokinetics: The following PK parameters will be derived from the plasma concentration versus time profiles to determine the profile of the study drug: Cmax, t1/2, Tmax, AUC0-t, and AUC0-?. Samples will be taken at first and last infusions at the following time points: pre-infusion (baseline); 1 hour after the beginning of the infusion; at the end of the infusion; 1, 4, 8, 24, 48±3, 72±3, 96±3 hours and 2 weeks ± 3 days post-infusion (last blood sample will be drawn just before the second infusion of the patient and just before the first infusion of the extension study). To evaluate the exploratory efficacy parameters of PRX-102 in adult Fabry patients: Exploratory efficacy parameters will be evaluated as a preliminary analysis of endpoints that may be appropriate for late stage clinical studies. The variables are as follows: Gb3 concentrations in plasma and urine sediment at baseline and at every infusion during the study; Globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) concentration in plasma at baseline and at every infusion during the study; Assessment of gastrointestinal symptoms at baseline and at last infusion (Appendix 8); Kidney functions (eGFR and proteinuria) at baseline and at last infusion; Short Form Brief Pain Inventory (BPI) at baseline and at last infusion (Appendix 9).The following additional procedures will be performed only at baseline in this protocol as a reference point for evaluation as an exploratory efficacy endpoint parameter in an extension protocol. These parameters are not expected to show significant response during the 12 weeks of dosing in this study and will not be repeated at the last infusion. Kidney biopsy for Gb3 concentration (Appendix 5). Skin punch biopsy for Gb3 concentration (Appendix 5).MRI of the heart and brain. Mainz Severity Score Index (MSSI) (Appendix 6). Cardiac function assessment (echocardiography and stress test)

  pt-br

  Avaliar a segurança e tolerabilidade:?a segurança será avaliada pela frequência, intensidade e duração dos EAs (eventos adversos)emergentes do tratamento, incluindo anormalidades laboratoriais clinicamente significativas,alterações no ECG desde a linha de base, achados de exames físicos e avaliação do local da injeção depois da administração do medicamento do estudo; os anticorpos anti-PRX-102 serão avaliados antes da administração na: linha de base, todos os meses, na última infusão e 1 e 3 meses depois da última infusão. Avaliar a farmacocinética: os seguintes parâmetros de PK serão obtidos de perfis da concentração plasmática em função do tempo para determinar o perfil do medicamento do estudo: Cmáx, t1/2, Tmáx, AUC0-t e AUC0-?. As amostras serão obtidas na primeira e na última infusão nos seguintes momentos: pré-infusão (linha de base); 1 hora depois do início da infusão; no fim da infusão; 1, 4, 8, 24, 48 ± 3, 72 ± 3, 96 ± 3 horas e 2 semanas ± 3 dias pós-infusão (a última amostra de sangue será coletada pouco antes da segunda infusão do paciente e pouco antes da primeira infusão do estudo de extensão. Avaliar os parâmetros de eficácia exploratórios do PRX-102 em pacientes adultos com doença de Fabry: Os parâmetros de eficácia exploratórios serão avaliados na forma de uma análise preliminar de desfechos que podem ser apropriados para os estudos clínicos de estágio mais avançado. As variáveis são as seguintes:concentrações de Gb3 no plasma e no sedimento da urina na linha de base e em cada infusão durante o estudo; concentração de globotriaosilesfingosina (Liso-Gb3) no plasma na linha de base e em cada infusão durante o estudo; avaliação dos sintomas gastrointestinais na linha de base e na última infusão (Apêndice 8); funções renais (TFGe e proteinúria) na linha de base e na última infusão; Formulário Resumido do Inventário Breve da Dor (BPI) na linha de base e na última infusão (Apêndice 9). Os procedimentos adicionais a seguir serão realizados apenas na linha de base neste protocolo, como ponto de referência para a avaliação de parâmetro de desfecho de eficácia exploratório em um protocolo de extensão. Não é esperado que esses parâmetros mostrem resposta significativa durante as 12 semanas de administração neste estudo e, portanto, não serão repetidos na últimainfusão. Biópsia renal para concentração de Gb3 (Apêndice 5).? Biópsia cutânea por punção para concentração de Gb3 (Apêndice 5). RNM do coração e do cérebro. Mainz Severity Score Index (MSSI) (Apêndice 6). Avaliação da função cardíaca (ecocardiografia e teste de esforço).

• Secondary outcomes:

  en

  N/A

  pt-br

  N/A

Contacts

• Public contact
  • Full name: INC Research
  • • Address: Rua da Passagem, 123, 6º andar,
    • City: Rio de Janeiro / Brazil
    • Zip code: 22290-030
  • Phone: 55-21-3553-9700
  • Email: cynthia.ventura@incresearch.com
  • Affiliation: INC Research
   
• Scientific contact
  • Full name: INC Research
  • • Address: Rua da Passagem, 123, 6º andar,
    • City: Rio de Janeiro / Brazil
    • Zip code: 22290-030
  • Phone: 55-21-3553-9700
  • Email: cynthia.ventura@incresearch.com
  • Affiliation: INC Research
   
• Site contact
  • Full name: INC Research
  • • Address: Rua da Passagem, 123, 6º andar,
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  • Email: cynthia.ventura@incresearch.com
  • Affiliation: INC Research
   

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