RBR-6p37zr Evaluation of the contribution of lupus in the distribution of statins to the liver.

Date of registration: 01/27/2020 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 01/27/2020 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1245-5298

• Public title:

  en

  Evaluation of the contribution of lupus in the distribution of statins to the liver.

  pt-br

  Avaliação da contribuição do lúpus na distribuição de estatinas para o fígado.

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • Número do CAAE: 48713615.5.3001.5440
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • Número do Parecer do CEP: 1.386.401
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
  • Número do CAAE: 48713615.5.0000.5403
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • Número do Parecer do CEP: 1.384.496
    Issuing authority: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

Sponsors

• Primary sponsor: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
• Secondary sponsor:
  • Institution: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirào Preto da Universidade de São Paulo
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Systemic lupus erythematosus

  pt-br

  Lupus eritematoso sistêmico

• General descriptors for health conditions:

  en

  D50-D89 III - Diseases of blood and blood-forming organs and certain disorders involving the immune mechanisms

  pt-br

  D50-D89 III - Doenças do sangue e dos órgãos hematopoéticos e alguns transtornos imunitários

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  The study was divided into three groups: the healthy volunteer group (n = 15), the controlled SLE patient group (SLEDAI 0-4; n = 15) and the uncontrolled SLE patient group (SLEDAI 6- 15; n = 15). After signing the Informed Consent Form, the healthy volunteers and patients with SLE were admitted to the HCFMRP-USP Clinical Research Unit. Considering that pharmacodynamics variation is performed based on the quantification of plasma MVA concentrations, the participants had a fat-restricted diet during the hospitalization period in both phases of the study. In the Pre-Study Phase, all participants underwent clinical and laboratory examinations for liver evaluation (TGP / ALT, TGO / AST, gamma-GT, total bilirubin and fractions and alkaline phosphatase), renal (urea and creatinine), metabolic (cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, and fasting glucose), total serum protein levels, albumin, alpha-1 acidic and hematological glycoprotein. Then, 2 mL of blood was collected in tubes containing EDTA for the evaluation of plasma cytokines. On the first day of hospitalization, participants were evaluated for in vivo CYP3A4 activity. In the morning, all participants received a single oral dose of 7.5 mg midazolam (Dormonid®, Roche) with 200 mL of water. The 4 mL blood samples were collected in heparin-containing tubes at times 0; 0.25; 0.5, 1, 2, 3, 4 and 6 hours after drug administration. Simultaneously, participants were investigated for baseline levels and circadian rhythm of plasma MVA concentrations. Serial samples of 3 mL of blood, collected in tubes containing EDTA, were collected at times zero, 0.25; 0.5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22 and 24 hours, simulating the same collection times for the analysis of plasma concentrations of ATV. After centrifugation of the blood samples, the plasmas were separated and kept at -80 ° C until the analyses were performed. In Phase I, on the second day of hospitalization, participants were separated into three groups in a randomized study, receiving a single dose of 20, 40 or 80 mg of calcium atorvastatin (ATV, Lipitor®, Pfizer) with 200 mL of water. Serial 5 mL blood samples were collected in tubes containing sodium fluoride (esterase inhibitor) to ensure the stability of ATV and its metabolites in long term storage. Blood samples were collected at the time immediately before and 0.25; 0.5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22; 24; 30 and 36 h after ATV administration for determination of plasma concentrations of ATV and its metabolites and MVA. In Phase II, participants were treated with genfibrozil (GFZ, Lopid®, Pfizer, 600 mg capsules, 12 / 12h) for five days. On the sixth day, they were admitted for single-dose administration of ATV (20, 40 or 80 mg, each participant received the same dose administered in phase I) and collection of serial 5 mL blood samples, collected in fluoride tubes. sodium at times just before and 0.25; 0.5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22; 24; 30 and 36 hours after ATV administration to determine plasma concentrations of ATV and its metabolites, MVA and GFZ. GFZ administration was continued during the 36 hours of blood sample collection.

  pt-br

  O estudo foi dividido em três grupos, o grupo de voluntárias sadias (n=15), grupo de pacientes portadoras de LES controlado (SLEDAI 0-4; n=15) e o grupo de pacientes portadoras de LES não controlado (SLEDAI 6-15; n=15). As voluntárias sadias e as pacientes portadoras de LES incluídas no estudo foram internadas na Unidade de Pesquisa Clínica do HCFMRP-USP, após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Considerando que a variação da farmacodinâmica é realizada com base na quantificação das concentrações plasmáticas de MVA, as participantes tiveram restrição de dieta com gordura durante o período de internação nas duas fases do estudo. Na Fase Pré-estudo, todas as participantes foram submetidas a exames clínicos e laboratoriais para a avaliação hepática (TGP/ALT, TGO/AST, Gama-GT, bilirrubina total e frações e fosfatase alcalina), renal (uréia e creatinina), metabólica (colesterol, triglicérides, HDL, LDL e glicemia de jejum), dosagem de proteínas séricas totais, albumina, alfa-1 glicoproteína ácida e hematológica (hemograma e leucograma). Em seguida, foram coletados 2 mL de sangue, em tubos contendo EDTA, para a realização da avaliação das citocinas plasmáticas. No primeiro dia da internação, as participantes foram avaliadas quanto a atividade in vivo do CYP3A4. No período da manhã, todas as participantes receberam dose única oral de 7,5 mg de midazolam (Dormonid®, Roche) com 200 mL de água. As amostras de 4 mL de sangue foram colhidas em tubos contendo heparina, nos tempos 0; 0,25; 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a administração do fármaco. Simultaneamente, as participantes foram investigadas quanto aos níveis basais e ritmo circadiano das concentrações plasmáticas de MVA. Amostras seriadas de 3 mL de sangue, colhidas em tubos contendo EDTA, foram coletadas nos tempos zero, 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22 e 24 horas, simulando os mesmos tempos de coleta para a análise das concentrações plasmáticas de ATV. Após a centrifugação das amostras de sangue, os plasmas foram separados e mantidos a -80°C até a realização das análises. Na FASE I, no segundo dia de internação, as participantes foram separadas em três grupos , em estudo randomizado, onde receberam dose única de 20, 40 ou 80 mg de atorvastatina cálcica (ATV, Lipitor®, Pfizer) com 200 mL de água. As amostras seriadas de 5 mL de sangue foram colhidas em tubos contendo fluoreto de sódio (inibidor de esterase) para garantir a estabilidade da ATV e seus metabólitos no armazenamento a longo prazo. As amostras de sangue foram coletadas nos tempos imediatamente antes e 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22; 24; 30 e 36 h após a administração de ATV, para a determinação das concentrações plasmáticas da ATV e seus metabólitos e MVA. Na FASE II, as participantes foram tratadas com genfibrozila (GFZ, Lopid®, Pfizer, cápulas de 600 mg, 12/12h) durante cinco dias. No sexto dia, elas foram internadas para a administração de dose única de ATV (20, 40 ou 80 mg, cada participante recebeu a mesma dose administrada na fase I) e coleta das amostras seriadas de 5 mL de sangue, colhidas em tubos de fluoreto de sódio, nos tempos imediatamente antes e 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 22; 24; 30 e 36 horas após a administração da ATV para a determinação das concentrações plasmáticas da ATV e seus metabólitos, MVA e GFZ. A administração de GFZ foi continuada durante as 36 horas de coleta das amostras de sangue.

• Descriptors:

  en

  D26.310 Drug Combinations

  pt-br

  D26.310 Combinação de Medicamentos

  es

  D26.310 Combinación de Medicamentos

Recruitment

• Study status: Data analysis completed
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 02/01/2016 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  45	F	18 Y	40 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Healthy Volunteers Group: no active chronic kidney disease; no clinical and laboratory evidence of inflammation; no diagnosis of lupus; age between 18 and 40 years; BMI less than 30 kg / m2; women; normal liver function (birubins, AST, ALT and Gamma-GT); normal renal function (serum urea and creatinine dosage). Uncontrolled SLE Patients Group: SLEDAI scores between 6 and 12; no active chronic kidney disease; with clinical and laboratory evidence of inflammation; age between 18 and 40 years; BMI less than 30 kg / m2; women; normal liver function (birubins, AST, ALT and Gamma-GT); normal renal function (serum urea and creatinine dosage). Controlled SLE patients group: SLEDAI scores between 0 and 5; no active chronic kidney disease; with clinical and laboratory evidence of inflammation; age between 18 and 40 years; BMI less than 30 kg / m2; women; normal liver function (birubins, AST, ALT and Gamma-GT); normal renal function (serum urea and creatinine dosage).

  pt-br

  Grupo Voluntárias sadias: sem doença renal crônica ativa; sem evidências clínicas e laboratoriais de inflamação; sem diagnóstico de lúpus; idade entre 18 e 40 anos; IMC menor que 30 kg/m2; sexo feminino; função hepática normal (birrubinas, AST, ALT e Gama-GT); função renal normal (dosagem sérica de uréia e creatinina). Grupo Pacientes LES não-controlado: escores SLEDAI entre 6 e 12; sem doença renal crônica ativa; com evidências clínicas e laboratoriais de inflamação; idade entre 18 e 40 anos; IMC menor que 30 kg/m2; sexo feminino; função hepática normal (birrubinas, AST, ALT e Gama-GT); função renal normal (dosagem sérica de uréia e creatinina). Grupo Pacientes LES controlado: escores SLEDAI entre 0 e 5; sem doença renal crônica ativa; com evidências clínicas e laboratoriais de inflamação; idade entre 18 e 40 anos; IMC menor que 30 kg/m2; sexo feminino; função hepática normal (birrubinas, AST, ALT e Gama-GT); função renal normal (dosagem sérica de uréia e creatinina).

• Exclusion criteria:

  en

  History of severe chronic obstructive pulmonary disease; healthy patients or volunteers treated with MDR1, OATP1B1 and CYP3A inducers or inhibitors.

  pt-br

  História de doença pulmonar obstrutiva crônica grave; pacientes ou voluntários sadios em tratamento com indutores ou inibidores da MDR1, OATP1B1 e CYP3A.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Other	Parallel	3	Open	Non-randomized-controlled	4

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Our hypothesis is that the systemic inflammatory picture presented by SLE patients reduces the OATP1B1 transporter activity assessed by reducing the volume of distribution and clearance of atorvastatin.

  pt-br

  A nossa hipótese é a de que o quadro inflamatório sistêmico apresentado por pacientes com LES reduz a atividade do transportador OATP1B1 avaliada pela redução do volume de distribuição e do clearance da atorvastatina.

• Secondary outcomes:

  en

  There are no expected secondary outcomes.

  pt-br

  Não são esperados desfechos secundários

Contacts

• Public contact
  • Full name: Vera Lucia Lanchote
  • • Address: Av. do Café s/n, Campus da USP, FCFRP DACTB
    • City: Ribeirão Preto / Brazil
    • Zip code: 14040-903
  • Phone: +55-16-33154195
  • Email: lanchote@fcfrp.usp.br
  • Affiliation: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
   
• Scientific contact
  • Full name: Vera Lucia Lanchote
  • • Address: Av. do Café s/n, Campus da USP, FCFRP DACTB
    • City: Ribeirão Preto / Brazil
    • Zip code: 14040-903
  • Phone: +55-16-33154195
  • Email: lanchote@fcfrp.usp.br
  • Affiliation: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
   
• Site contact
  • Full name: Vera Lucia Lanchote
  • • Address: Av. do Café s/n, Campus da USP, FCFRP DACTB
    • City: Ribeirão Preto / Brazil
    • Zip code: 14040-903
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  • Email: lanchote@fcfrp.usp.br
  • Affiliation: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
   

Additional links:

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