RBR-6kmdtgb Phase II, randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy and safety of ...

Date of registration: 10/31/2022 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 10/31/2022 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1282-4715

• Public title:

  en

  Phase II, randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy and safety of Esketamine as an adjunct to standard care in patients with Obsessive-Compulsive Disorder- OCD

  pt-br

  Ensaio clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, cruzado, controlado por placebo, para avaliar a eficácia e segurança de Escetamina como adjuvante ao tratamento padrão em pacientes com Transtorno Obsessivo-Compulsivo- TOC

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 51535521.5.1001.0049
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 5.286.979
    Issuing authority: Comité de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
• Secondary sponsor:
  • Institution: Universidade Federal da Bahia
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado da Bahia - FAPESB

Health conditions

• Health conditions:

  en

  obsessive-compulsive disorder

  pt-br

  Transtorno obsessivo-compulsivo

• General descriptors for health conditions:

  en

  F03 mental disorders

  pt-br

  F03 Transtornos Mentais

• Specific descriptors:

  en

  F03.080.600 obsessive-compulsive disorder

  pt-br

  F03.080.600 transtorno obsessivo-compulsivo

Interventions

• Interventions:

  en

  In a crossover design, all participants will receive an infusion of 0.045mg/kg midazolam (active placebo) and another infusion of 0.5mg/kg esketamine, with an interval of two weeks between procedures. All study infusions will be administered intravenously over 40 minutes through an infusion pump. Randomization will be performed in blocks, ensuring that half of the patients initially receive midazolam infusion and the other half of the patients initially receive esketamine. Crossing between the blocks will be performed, so that all patients receive both interventions. Participants will be randomly assigned into two distinct groups through a list of random numbers, keeping allocation concealment preserved. Regarding masking, the same investigator responsible for the allocation will prepare the drugs. Study solutions will be provided in identical 50mL syringes containing midazolam or escetamine with the additional volume of saline solution for a total of 50mL. Midazolam and escetamine form a clear solution when dissolved in 0.9% saline, making it impossible to distinguish active treatment from control by visual inspection. The active placebo used, midazolam, is a medication known to not interfere with OCD symptoms, that is, it does not worsen and does not treat. It is a short-acting benzodiazepine with a rapid onset of action, a short elimination half-life, and a similar time course of dissociative and non-specific behavioral effects (eg, sedation, disorientation) to escetamine, thus providing adequate blinding ( Shiroma, 2020). Such medication is widely used in clinical trials (Peyrovian, 2020; Dakwar, 2020; Rothberg, 2020), with data in the literature proving the safety of its use in OCD patients (Bloch 2012, Rodriguez 2017). The sample size cannot be estimated, and the use of a convenience sample is foreseen, since data from previous similar studies involving esketamine in individuals with obsessive compulsive disorder are absent. In the initial evaluation of the participants, the free and informed consent form will be applied and a sociodemographic, clinical and psychiatric questionnaire will be carried out, in addition to clinical evaluation instruments, with an approximate duration of 2 (two) hours for their execution. After screening, participants will be evaluated at five different times: Pre-infusion, 40 minutes, 24 hours, 7 and 14 days after infusion. The following assessments will be used: - Obsessive-compulsive symptoms: Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale I will be used for screening purposes, since patients need to have at least 16 points to be eligible and also aiming to analyze the primary outcome. It will be applied as an initial assessment, before each infusion (maximum of seven days) and 24 hours, 7 and 14 days after each procedure. The Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II will be applied for screening only. The list of symptoms DYBOCS brief (Rosario et al, personal communication) is a reduced version Dimensional Assessment Scale for Severity of Obsessive-Compulsive Symptoms (DYBOCS) that presents a list of obsessions and compulsions separated by symptom dimension (symmetry/order , cleaning/contamination, aggression/checking and sexual/religious) that allows to assess the individual severity of each dimension. This list of symptoms will be applied in the initial evaluation and 07 days and 14 days after each procedure. Only once, 24 hours after the first intervention, modules for the assessment of disorders that are on the obsessive-compulsive spectrum contained in the Diamond instrument will be applied. - Depressive symptoms: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale will be used for exclusion purposes (patients with a score greater than 34 will be excluded as a severe condition and patients with a score greater than 4 in item 10 of the scale) and analysis of secondary outcomes. It will be applied as an initial evaluation, before each infusion, 24 hours, 07 days and 14 days after each infusion. - Clinical Global Impression Score for Severity and Improvement (CGI-S and CGI-I) will be used as an additional measure of efficacy as a secondary outcome. It will be applied as an initial assessment, before each infusion, 24 hours, 07 days and 14 days after each infusion. - Neuropsychological Assessment: Patients will be submitted to a neuropsychological assessment focused on intelligence assessment, as an inclusion criterion in the study sample, and on executive functions. Patients will undergo neuropsychological assessment at baseline and after 14 days of each infusion. For intelligence assessment, the Wechsler Abbreviated Intelligence Scale (WASI) will be used, which consists of two tasks, Vocabularies and Matrix Reasoning, related to semantic and fluid aspects of intelligence. - In the evaluation of working memory, the Span Digits test will be used, which consists of repeating a sequence of -numbers in the same order and in the reverse order for the verbal aspects, and the Corsi Cubes Task, which consists of repeating a sequence of taps on a plate with numbered blocks for the examiner, for the visuospatial working memory. - The evaluation of inhibitory control and cognitive flexibility will be carried out through the Five Digits Test (FDT), which consists of reading and counting visual stimuli according to rules that alternate at each stage. The neuropsychological assessment will also include the analysis of personality aspects using the NEO Five Factor Inventory Revised (NEO-FFI-R), an instrument based on Goldberg's theory of the Five Factors. The NEO-FFI-R will be applied only before the first intervention. Social cognition will be assessed using the Reading the Mind in the Eyes test (RMEt) and the Faux Pas Recognition Test, a validated version adapted for the Brazilian context (Negrão et al 2016) being applied as an initial assessment and 7 days after each infusion. . The first instrument grades the individual's ability to understand another person's intentions, feelings and thoughts through their facial expressions. The second will be used to assess the patient's ability to discern feelings and discriminate Mental State Attribution. Other scales: The Scale for the Assessment of Presence and Severity of Sensory Phenomena (USP-SPS) will be used to analyze subjective experiences that may occur before or during the performance of compulsions, such as uncomfortable sensations or feelings. The application of this instrument will occur as an initial assessment, before each infusion and 14 days after each procedure for patients who report sensory phenomena in the initial assessment. Mystical Experience Questionnare (MEQ) will be used to assess mystical experiences and the Duke University Religion Index (DUREL) will be used to assess religiosity, both performed as an initial assessment, helping as a possible clinical predictor. Previous dissociative experiences will be assessed using the Dissociative Experiences Scale (DES) before the first infusion. Physical examination: Participants will undergo a physical examination at the initial assessment to ensure good clinical health, with weight and height measurement. Additional clinical evaluations, such as electrocardiogram and laboratory tests, may be ordered if necessary. Laboratory tests: Peripheral blood tests will be collected immediately before the infusion and 40 minutes after each infusion. Tests include BDNF, cytokines, genetics and epigenetics, metabolomics, and the serum level of esketamine and its metabolites. Each blood sample will then be processed to assess levels of BDNF, IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN-G, microRNA 206 and 1202 and serum levels of escetamine and its metabolites. The levels of each of these substances, for each of the time points, will be analyzed for correlation with the primary outcome measure (Y-BOCS). For the genetic part of the study, peripheral blood samples will be collected for DNA extraction and further evaluation of the genetic variants previously described for being involved in the response to esketamine, such as BDNF, GRIN2B, SEC11A, KRASP1 and FAM83B, in addition to analyzing the expressions of the BDNF, miRNA-206 and miRNA-1202 genes. Security Ratings: - Pulse oximetry, heart rate and blood pressure will be measured continuously during the procedure and up to 4 hours after the esketamine or midazolam infusion, when the patient will be released from the clinically stable protocol. - Young's Mania Scale (YMRS) will be applied if there is any behavior suggestive of elevated/euphoric mood during procedures or at follow-up. - Clinician Administered Dissociative States Scales will be applied before and during the infusion to assess presence and intensity of dissociative symptoms. - Positive Symptom Subscale of Brief Psychiatric Rating Scale will be applied to quantify psychotic symptoms if any sign of psychosis is detected. Evaluators (researchers, nurses, physicians and psychologists), who have trained together to establish reliability, will perform patient assessments.

  pt-br

  Em um desenho cruzado, todos os participantes receberão uma infusão de midazolam 0,045mg/kg (placebo ativo) e outra infusão de escetamina 0,5mg/kg, com intervalo de duas semanas entre os procedimentos. Todas as infusões do estudo serão administradas via intravenosa, por 40 minutos através de uma bomba de infusão. A randomização será realizada em blocos, garantindo que metade dos pacientes receba inicialmente infusão de midazolam e a outra metade dos pacientes receba inicialmente escetamina. Será realizado cruzamento entre os blocos, de modo que todos os pacientes recebam as duas intervenções. Os participantes serão aleatoriamente designados em dois grupos distintos por meio de uma lista de números aleatórios, mantendo a ocultação de alocação preservada. No que tange o mascaramento, o mesmo investigador responsável pela alocação fará a preparação dos medicamentos. As soluções de estudo serão fornecidas em seringas idênticas de 50mL, contendo midazolam ou escetamina com o volume adicional de solução salina para um total de 50mL. Midazolam e escetamina formam uma solução clara quando dissolvida em solução salina a 0,9%, não sendo possível distinguir o tratamento ativo do controle por inspeção visual. O placebo ativo utilizado, midazolam, é uma medicação reconhecidamente que não interfere nos sintomas do TOC, ou seja, não piora e não trata. Trata-se de um benzodiazepínico de ação curta, com início de ação rápido, meia-vida de eliminação curta e curso de tempo semelhante de efeitos comportamentais dissociativos e não específicos (por exemplo, sedação, desorientação) para escetamina, assim proporcionará cegamento adequado (Shiroma, 2020). Tal medicação é amplamente utilizada em ensaios clínicos (Peyrovian, 2020; Dakwar, 2020; Rothberg, 2020), com dados na literatura comprovando a segurança de seu uso em pacientes com TOC (Bloch 2012, Rodriguez 2017). O tamanho amostral não pode ser estimado, sendo prevista utilização de amostra de conveniência, uma vez ausente dados de estudos similares prévios envolvendo escetamina em indivíduos com transtorno obsessivo compulsivo. Na avaliação inicial dos participantes, será aplicado o termo de consentimento livre e esclarecido e realizado questionário sociodemográfico, clínico e psiquiátrico, além de instrumentos de avaliação clínica, sendo prevista duração aproximada de 2 (duas) horas para execução deles. Após o screening, os participantes serão avaliados em cinco momentos distintos: Pré-infusão, 40 minutos, 24h, 7 e 14 dias após infusão. As seguintes avaliações serão utilizadas: - Sintomas obsessivos-compulsivos: Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale I será utilizada com fins de screening, uma vez que os pacientes precisam ter ao menos 16 pontos para serem elegíveis e objetivando também análise de desfecho primário. Será aplicada como avaliação inicial, antes de cada infusão (máximo de sete dias) e 24h, 07 e 14 dias posteriores a cada procedimento. A Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale II será aplicada apenas no screening. A lista de sintomas DYBOCS brief (Rosario et al, comunicação pessoal) trata-se de versão reduzida Escala Dimensional de Avaliação da Gravidade de Sintomas Obsessivos-Compulsivos (DYBOCS) que apresenta lista de obsessões e compulsões separadas por dimensão de sintomas (simetria/ordem, limpeza/contaminação, agressão/checagem e sexuais/religiosos) que permite aferir a gravidade individual de cada dimensão. Esta lista de sintomas será aplicada na avaliação inicial e 07 dias e 14 dias posteriores a cada procedimento. Serão aplicados apenas uma vez, 24h após a primeira intervenção, módulos de avaliação de transtornos que estão no espectro obsessivo-compulsivo contidas no instrumento Diamond. - Sintomas depressivos: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale será utilizada para fins de exclusão (pacientes com pontuação maior que 34 serão excluídos com caracterização de quadro grave e pacientes com pontuação maior que 4 no item 10 da escala) e análise de desfechos secundários. Será aplicada como avaliação inicial, antes de cada infusão, 24h, 07 dias e 14 dias posteriores a cada infusão. - Escore de Impressão Clínica Global para Gravidade e Melhora (CGI-S e CGI-I) será utilizada como medida adicional de eficácia como desfecho secundário. Será aplicado como avaliação inicial, antes de cada infusão, 24h, 07 dias e 14 dias posteriores a cada infusão. - Avaliação Neuropsicológica: Os pacientes serão submetidos à avaliação neuropsicológica com foco na avaliação da inteligência, como critério de inclusão na amostra do estudo, e nas funções executivas. Os pacientes serão submetidos a avaliação neuropsicológica inicial e após 14 dias de cada infusão. Para avaliação da inteligência, será utilizada a Escala Wechsler Abreviada de Inteligência (WASI), que consiste em duas tarefas, Vocabulários e Raciocínio Matricial, relacionadas à aspectos semânticos e fluidos da inteligência. - Na avaliação da memória operacional será utilizado o teste de Dígitos Span, que consiste na repetição de uma sequência de -números na mesma ordem e na ordem inversa para os aspectos verbais, e, a Tarefa de Cubos de Corsi, que consiste em repetir uma sequência de toques numa placa com blocos numerado para o examinador, para a memória operacional visuoespacial. - A avaliação do controle inibitório e da flexibilidade cognitiva será realizada através do Teste dos Cinco Dígitos (FDT), que consiste na leitura e contagem de estímulos visuais conforme regras que se alternam em cada etapa. A avaliação neuropsicológica incluirá também a análise de aspectos da personalidade utilizando o NEO Five Factor Inventory Revised (NEO-FFI-R), instrumento baseado na teoria de Goldberg dos Cinco Fatores. O NEO-FFI-R será aplicado apenas antes da primeira intervenção. Cognição social será avaliada por meio dos instrumentos Reading the Mind in the Eyes test (RMEt) e através do Faux Pas Recognition Test versão validada e adaptada para o contexto brasileiro (Negrão et al 2016) sendo aplicado como avaliação inicial e 7 dias após cada infusão. O primeiro instrumento gradua a habilidade do indivíduo compreender as intenções, os sentimentos e os pensamentos de outra pessoa por meio da suas expressões faciais. O segundo será utilizado para avaliar a capacidade do paciente discernir sentimentos e discriminar a Atribuição do Estado Mental. Outras escalas: A Escala para Avaliação de Presença e Gravidade de Fenômenos Sensoriais (USP-SPS) será utilizada para análise de experiências subjetivas que podem ocorrer antes ou durante a realização de compulsões, como sensações ou sentimentos desconfortáveis. A aplicação deste instrumento ocorrerá como avaliação inicial, antes de cada infusão e 14 dias posteriores a cada procedimento para os pacientes que referirem fenômenos sensoriais na avaliação inicial. Para avaliação de experiências místicas será utilizada Mystical Experience Questionnare (MEQ) e para avaliação de religiosidade será utilizada Duke University Religion Index (DUREL), ambas realizadas como avaliação inicial, auxiliando como possível preditor clínico. Experiências dissociativas prévias serão avaliadas através da Escala de Experiências Dissociativas (DES) antes da primeira infusão. Exame físico: Os participantes passarão por exame físico na avaliação inicial para assegurar boa condição clínica de saúde, com medição de peso e altura. Avaliações clínicas adicionais, como eletrocardiograma e exames laboratoriais poderão ser solicitados se necessário. Exames laboratoriais: Exames de sangue periférico serão coletados imediatamente antes da infusão e 40 minutos após cada infusão. Os exames incluem BDNF, citocinas, genética e epigenética, metabolômica e nível sérico de escetamina e seus metabólitos. Cada amostra de sangue então será processada para avaliar os níveis de BDNF, IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-G, microRNA 206 e 1202 e níveis séricos da escetamina e seus metabólitos. Os níveis de cada uma dessas substâncias, para cada um dos pontos de tempo, serão analisados quanto à correlação com a medida de desfecho primário (Y-BOCS). Para a parte genética do estudo, amostras de sangue periférico serão coletadas para extração de DNA e posterior avaliação das variantes genéticas previamente descritas por estarem envolvidos com a resposta à escetamina, tais como BDNF, GRIN2B, SEC11A, KRASP1 e FAM83B, além de analisar as expressões dos genes BDNF, miRNA-206 e miRNA-1202. Avaliações de segurança: - Oximetria de pulso, frequência cardíaca e pressão arterial serão medidas continuamente durante o procedimento e até 4 horas após a infusão de escetamina ou midazolam, quando o paciente será liberado do protocolo clinicamente estável. - Escala de Mania de Young (YMRS) será aplicada se houver qualquer comportamento sugestivo de humor elevado/eufórico durante os procedimentos ou no seguimento. - Clinician Administered Dissociative States Scales será aplicada antes e durante a infusão para avaliar presença e intensidade e sintomas dissociativos. - Subescala de sintomas positivos de Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica será aplicada para quantificar sintomas psicóticos se qualquer sinal de psicose seja detectado. Avaliadores (pesquisadores, enfermeiros, médicos e psicólogos), que treinaram juntos para estabelecer a confiabilidade, vão realizar as avaliações dos pacientes.

• Descriptors:

  en

  D27.505.954.427.700.122 antidepressant drug

  pt-br

  D27.505.954.427.700.122 Fármaco Antidepressivo

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 03/01/2022 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  20	-	18 Y	65 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Female or male subjects, 18 to 65 years of age; Each participant must have a sufficient level of understanding to understand all procedures and the informed consent form; Participants must complete for Obsessive-Compulsive Disorder in accordance with the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, for at least one year, as assessed by a structured diagnostic interview, The Mini International Neuropsychiatric Interview, version 7.0.2, with a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale score of at least 16 points ;Treatment resistance defined as at least one prior attempt at an adequate dose and duration of a serotonin reuptake inhibitor or clomipramine and/or cognitive behavioral therapy with exposure and response prevention or having refused these treatments for individual reasons;Individuals should not have changes in the dosage of selective serotonin reuptake inhibitors or clomipramine by pe least two months before enrollment in the study

  pt-br

  Indivíduos do sexo feminino ou masculino, de 18 a 65 anos de idade;Cada participante deve ter um nível de compreensão suficiente para entender todos os procedimentos e o termo de consentimento informado;Os participantes devem preencher para Transtorno Obsessivo-Compulsivo de acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, por pelo menos um ano, conforme avaliado por uma entrevista diagnóstica estruturada, The Mini International Neuropsychiatric Interview, versão 7.0.2, com escore na Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale de ao menos 16 pontos;Resistência ao tratamento definida como ao menos uma tentativa prévia com dose e duração adequadas de inibidor de recaptação de serotonina ou clomipramina e/ou terapia cognitivo comportamental com exposição e prevenção de resposta ou ter recusado estes tratamentos por razões individuais;Os indivíduos não devem ter alterações na dosagem dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou clomipramina por pelo menos dois meses antes da inscrição no estudo

• Exclusion criteria:

  en

  Patients with severe depression defined by a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale score greater than or equal to 34; Patients with imminent risk of suicide defined by a score greater than or equal to 4 on item 10 (suicidal thoughts) of the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; Use of other glutamate modulating agents; Current or past diagnosis of any psychotic disorder as defined in the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; Patients with a history of bipolar disorder as defined in the DSM-5; Individuals with a history of substance use disorder (except nicotine or caffeine) within the last 3 months according to the fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; Participants who are pregnant or breastfeeding; Serious and unstable medical illnesses; History of seizures without a clear and resolved etiology; Treatment with a monoamine oxidase inhibitor within 4 weeks prior to the study; Treatment with any other concomitant medication that may interfere with the evaluation of the results and/or safety of the participant; Presence of any medical disease that may alter the morphology and/or physiology of the brain; Investigators or their immediate family members; Patients who have started cognitive behavioral therapy with exposure and response prevention in the last 8 weeks prior to study enrollment; Patients who, after randomization, need to change the standard treatment by withdrawing or adding new drugs to their treatment regimen for Obsessive Compulsive Disorder should be excluded from the study to minimize potential biases caused by differences between groups

  pt-br

  Pacientes com quadro depressivo grave definido por escore da Montgomery-Asberg Depression Rating Scale maior ou igual a 34; Pacientes com risco iminente de suicídio definido por pontuação maior ou igual a 4 no item 10 (pensamentos suicidas) da Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; Utilização de outros agentes moduladores de glutamato; Diagnóstico atual ou passado de qualquer transtorno psicótico conforme definido na quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais; Pacientes com história de transtorno bipolar conforme definido no DSM-5; Indivíduos com história de transtorno de uso de substâncias (exceto nicotina ou cafeína) nos últimos 3 meses de acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais; Participantes que estejam grávidas ou amamentando; Doenças médicas graves e instáveis; História de convulsões sem uma etiologia clara e resolvida; Tratamento com um inibidor da monoamina oxidase dentro de 4 semanas antes do estudo; Tratamento com qualquer outra medicação concomitante que possa interferir na avaliação dos resultados e/ou segurança do participante; Presença de qualquer doença médica que possa alterar a morfologia e/ou fisiologia do cérebro; Investigadores ou seus familiares imediatos; Pacientes que tenham começado terapia cognitivo comportamental com exposição e prevenção de resposta nas últimas 8 semanas prévias a inclusão no estudo; Pacientes que, após a randomização, necessitarem mudar o tratamento padrão com a retirada ou inclusão de novas drogas ao seu esquema terapêutico para o Transtorno Obsessivo Compulsivo deverão ser desligados do estudo para minimizar potenciais vieses provocados por diferenças entre os grupos

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Cross-over	2	Double-blind	Randomized-controlled	2-3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To compare of obsessive-compulsive symptoms between the control group and the placebo group from the reduction in the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale score 24h after the infusion, compared to the score before each procedure. It is expected to find a significant reduction, i.e. greater than or equal to 35% in the total score on the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale. A mixed linear fixed effects model will be used to examine the differences between esketamine and midazolam treatment. A composite symmetry covariance structure appears to be the best fit to the data. The constrained maximum likelihood estimate will be used to analyze incomplete data. Significant effects will be examined with simple effects tests. Significance is assessed at P < 0.05, two-tailed.

  pt-br

  Comparar dos sintomas obsessivo-compulsivos entre o grupo controle e o grupo placebo a partir da redução na pontuação da Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale 24h após a infusão, em comparação com a pontuação anterior a cada procedimento. Espera-se encontrar uma redução significativa, ou seja, maior ou igual a 35% na pontuação total na Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale. Um modelo misto linear de efeitos fixos será usado para examinar as diferenças entre o tratamento com escetamina e midazolam. Uma estrutura de covariância de simetria composta parece ser o melhor ajuste aos dados. A estimativa de máxima verossimilhança restrita será usada para analisar dados incompletos. Efeitos significativos serão examinados com testes de efeitos simples. A significância é avaliada em P < 0,05, bicaudal.

• Secondary outcomes:

  en

  To assess the change in the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale total score before each infusion to 7 and 14 days after the procedure between the placebo group and the control group. We will use the same method described for the primary outcome;

  pt-br

  Avaliar a mudança na pontuação total da Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale antes de cada infusão para 7 e 14 dias após o procedimento entre o grupo placebo e o grupo controle. Utilizaremos como método o mesmo descrito para o desfecho primário;

  en

  To assess the proportion of responders (participants who achieved a reduction of at least 35% of symptoms by the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) of the placebo group and the control group after 24h, 7 and 14 days after each infusion. To assess the proportion of individuals who respond or remit at each point, a McNemar test will be used at each point for the participants and the results will be Bonferroni corrected for the number of points examined. Wilcoxon Rank Sum test will be used to compare severity of obsessive-compulsive symptoms, severity of depressive symptoms (if any) and percentage of cumulative reduction of obsessive-compulsive symptoms compared to percentage of reduction of depressive symptoms;

  pt-br

  Avaliar a proporção de respondedores (participantes que obtiveram redução de pelo menos 35% dos sintomas pela Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) do grupo placebo e grupo controle após 24h, 7 e 14 dias após cada infusão. Para avaliar a proporção de indivíduos que respondem ou remitem em cada ponto, um teste de McNemar será usado em cada ponto para os participantes e os resultados serão corrigidos por Bonferroni para o número de pontos examinados. Será utilizado o teste Wilcoxon Rank Sum para comparar gravidade dos sintomas obsessivos compulsivos, gravidade de sintomas depressivos (se houverem) e percentual de redução cumulativa de sintomas obsessivos compulsivos comparado a porcentagem da redução de sintomas depressivos;

  en

  To assess changes from baseline scores for 24h, 7, and 14 days after each infusion in the placebo and control groups on the Clinical Global Impression for Severity and Improvement and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. We will use the same method described for the primary outcome;

  pt-br

  Avaliar mudanças da pontuação de linha de base para 24h, 7 e 14 dias após cada infusão no grupo placebo e no grupo controle nas escalas de Impressão Clínica Global para Gravidade e Melhora e Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Utilizaremos como método o mesmo descrito para o desfecho primário;

  en

  To verify the safety of the intervention both in the placebo group and in the control group through the instruments Clinician Administrated Dissociative States Scale, Brief Psychiatric Assessment Scale and Young Mania Scale;

  pt-br

  Verificar a segurança da intervenção tanto no grupo placebo quanto no grupo controle por meio dos instrumentos Clinician Administrated Dissociative States Scale, Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica e Escala de Mania de Young;

  en

  To evaluate clinical and biological markers (peripheral biomarkers such as BDNF, IL-1, IK6, TNF-alpha, IFN, microRNAs and serum esketamine level) and their correspondence with therapeutic response. We will use t-tests to assess differences in the dosages of these markers at different collection periods and between treatment groups. Pearson's correlation analysis will be used to determine the relationship between Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale scores and serum marker levels. Finally, a linear regression model will be used to evaluate the effect of each marker as a possible predictor of Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale scores.

  pt-br

  Avaliar marcadores clínicos e biológicos (biomarcadores periféricos como BDNF, IL-1, IK6, TNF-alfa, IFN, microRNAs e nível sérico de escetamina) e sua correspondência com resposta terapêutica. Utilizaremos, testes-t para avaliar diferenças nas dosagens desses marcadores nos diferentes períodos de coleta e entre os grupos de tratamento. Análise de correlação de Pearson será utilizada para determinar a relação entre a pontuação na Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale e os níveis séricos dos marcadores. Por fim, um modelo de regressão linear será usado para avaliar o efeito de cada marcador como possível preditor dos escores da Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
  • Phone: +55 -71- 99276 7743
  • Email: lcq@ufba.br
  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   
• Scientific contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
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• Site contact
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