RBR-6cf6rp Effectiveness of lithium microdose in the treatment of Alzheimer's disease.

Date of registration: 06/23/2015 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 06/23/2015 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1158-0542

• Public title:

  en

  Effectiveness of lithium microdose in the treatment of Alzheimer's disease.

  pt-br

  Eficácia do lítio, em dose subterapêutica, no tratamento da doença de Alzheimer.

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • Número do Parecer: 664.320
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Santa Casa de São Paulo
  • CAAE: 30991714.0.0000.5479
    Issuing authority: Plataforma Brasil

Sponsors

• Primary sponsor: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
• Secondary sponsor:
  • Institution: Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
• Supporting source:
  • Institution: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Alzheimer's disease

  pt-br

  Doença de Alzheimer

• General descriptors for health conditions:

  en

  G00-G99 VI - Diseases of the nervous system

  pt-br

  G00-G99 VI - Doenças do sistema nervoso

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  Intervention group: 116 patients diagnosed with Alzheimer's disease (AD) will be treated with lithium carbonate (1,5mg/day), 1 capsule a day, during 36 months. Half of 116 (58) will be patients with mild AD and other half (58) will be moderate AD. Placebo group: 116 patients diagnosed with Alzheimer's disease (AD) will be treated with placebo, 1 capsule a day, during 36 months. Half of 116 (58) will be patients with mild AD and other half (58) will be moderate AD. In this study, cognition will be clinically assessed by means of tests such as: MoCA (Montreal Cognitive Assessment); Mini-Mental State Examination (MMSE); CDR – Clinical Dementia Rating; ADAS-cog – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; NPI-C - Neuropsychiatric Inventory – Clinician Rating Scale; Functionality and anxiety will also be clinically assessed by the Barthel index and GAI (Geriatric Anxiety Inventory), respectively. Clinical assessments will be conducted, before and during treatment, at 3-month intervals, thus totaling 13 clinical assessments. Biochemical assays, such as the assessment of kidney, liver and thyroid function and the determination of lithium blood levels. Biochemical assessments will take place before and during treatment: at 3-month intervals during the first year; and at 6-month intervals during the second and third years of the study; thus totaling 9 biochemical assessments. Central markers of neurodegenerative disorders will also be measured: phosphorylated tau; beta-amyloid peptide (1-42); total and phosphorylated GSK-3 (Glycogen synthase kinase 3); and BDNF (brain-derived neurotrophic fator). The markers of neurodegenerative disorders will be measured before and during treatment: at 6-month intervals during the first year; and at 12-month intervals in the second and third years; totaling 5 measurements. Thyroid morphology, and brain volume and activity will be assessed by thyroid ultrasonography and magnetic resonance imaging, respectively. Imaging assessment of thyroid will occur once a year, before and during treatment, totaling 4 ultrasonography scans; whereas brain examinations will occur before and during treatment: at 6-month intervals during the first years; and at 12-month intervals in the second and third years; thus totaling 5 MRI scans.

  pt-br

  Grupo intervenção: 116 pacientes diagnosticados clinicamente com doença de Alzheimer (DA) serão submetidos ao tratamento com carbonato de lítio (1,5mg/dia), 1 capsula ao dia, por 36 meses. Do total de pacientes tratados, 58 serão pacientes com DA leve e ou outros 58 serão pacientes com DA moderado. Grupo placebo: 116 pacientes diagnosticados clinicamente com doença de Alzheimer (DA) serão submetidos ao placebo, 1 capsula ao dia, por 36 meses. Do total de pacientes tratados, 58 serão pacientes com DA leve e ou outros 58 serão pacientes com DA moderado. Nesse estudo, serão realizadas avaliações clínicas a cada 3 meses tanto no grupo tratado, quanto no grupo controle, totalizando 13 avaliações. Serão avaliações de cognição, por meio de aplicação de testes, como: MoCA (Montreal Cognitive Assessment, em português – Teste Cognitivo Montreal); MEEM (Mini-exame do estado Mental); CDR – Escala Clínica de Demência; ADAS-cog – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale, em português – Escala para avaliação da Doença de Alzheimer; NPI-C – Neuropsychiatric Inventory-Clinician Rating Scale, em português - Inventário Neuropsiquiátrico. Serão, também, conduzidas avaliações clínicas de funcionalidade, por meio da escala de Barthel e de ansiedade, por meio da aplicação do GAI (Geriatric Anxiety Inventory, em português - Inventário de Ansiedade Geriátrica). Serão realizadas avaliações bioquímicas, como avaliação renal, hepática e tireoideana e litemia, que ocorrerão antes e durante o tratamento, sendo a cada 3 meses no primeiro ano de estudo, a cada 6 meses no segundo e terceiro anos de estudo, totalizando, assim, 9 avaliações bioquímicas, tanto no grupo tratado quanto no grupo placebo. Serão, também, realizadas avaliações de marcadores centrais de doenças degenerativas cerebrais antes do tratamento, após 6, 12, 24 e 36 meses de tratamento, como: tau fosforilada, peptídeo beta amiloide (1-42), GSK-3 (Glycogen synthase kinase 3) total e fosforilada e BDNF (brain-derived neurotrophic fator, em português fator de crescimento derivado do cérebro). Essas avaliações ocorrerão antes e durante o tratamento, sendo a cada 6 meses no primeiro ano e a cada 12 meses no segundo e terceiro anos, totalizando 5 avaliações. Serão realizadas avaliações de imagens, como avaliação de morfologia tireoideana, por meio de ultrassonografia de tireoide e, também, avaliação de volume e atividade encefálica, por meio de ressonância magnética de encéfalo. As avaliações de imagens de tireoide ocorrerão antes e durante o tratamento com periodicidade anual, totalizando 4 ultrassonografias e as avaliações de encéfalo ocorrerão antes e durante o tratamento, sendo no primeiro ano a cada 6 meses e no segundo e terceiro anos a cada 12 meses, totalizando, assim, 5 ressonâncias.

• Descriptors:

  en

  D01.045.125.500 Lithium Carbonate

  pt-br

  D01.045.125.500 Carbonato de Lítio

  es

  D01.045.125.500 Carbonato de Litio

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 02/10/2015 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 02/10/2016 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  232	-	60 Y	100 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Will be included in the study: patients clinical diagnosed with Alzheimer's disease by the Neurology Department of Medical School of Santa Casa Sao Paulo Hospital, based on the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM, fourth edition), National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) and Alzheimer's Disease and Related Disorders Association; Patients who have a score 1 or 2 in the Clinical Dementia Rating (CDR), characterizing mild and moderate stages of AD, respectively; Patients who are using Alzheimer’s disease FDA-approved drug for at least six months, prescribed by the Neurology Department of Medical School of Santa Casa Sao Paulo Hospital; Patients who have 60 years old or older; Education: everybody could be included in this study, but the years of education must be considered to memory score tests; adjustments should be made in accordance with the scholarity; Do not include prescription of drugs with central nervous system action in the first six months of treatment, unless strictly necessary conditions and it must be highlighted in the patient evolution; Agreement with and signing of the informed consent form; Having a caregiver (familiar member or formal caregiver) who is responsible for the patient's participation in the study.

  pt-br

  Serão incluídos no estudo: Pacientes diagnosticados clinicamente com Doença de Alzheimer (DA) pelo Ambulatório de Neurologia do Departamento de Medicina do Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, baseado nos critérios de DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition) e NINCDS (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke e Alzheimer's Disease and Related Disorders Association); Pacientes que apresentem pontuação 1 ou 2 na Escala Clínica de Demência (CDR, Clinical Dementia Rating), caracterizando, assim, CDR 1 = DA leve e CDR 2 = DA moderado; Pacientes que estejam tomando medicamento protocolados para DA, há pelo menos 6 meses, prescritos pelo Ambulatório de Neurologia do Departamento de Medicina do Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo; Pacientes que tenham 60 anos ou mais; Escolaridade não é fator limitante para participação na pesquisa, mas deve ser considerada para fazer as devidas adequações aos testes de memória; Não incluir outros medicamentos de ação central nos primeiros seis meses, salvo condições estritamente necessárias, com a condição de que haja anotações ressaltando a situação; Aceitar participar do estudo mediante leitura e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido; Ter cuidador que se responsabilize pela participação do paciente na pesquisa.

• Exclusion criteria:

  en

  Will be excluded in the study patients who don’t have a clinical diagnosis of Alzheimer's disease; patients who have a score 3 in clinical dementia rating, i.e. late stage dementia; patients who suffer from diseases that may have contraindications for the use of lithium carbonate, as: kidney failure; patients who have a lithium intolerance; patients who have used lithium for other conditions; patients with lithium serum levels above the acceptable range, i.e. 1.2 mEq/ L in plasma; patients with renal failure; patients with hypothyroidism or goiter, if not controlled; violation of the protocol; loss of follow-up; discontinuing treatment; by request of patient or caregiver; death; patients who don’t agree to participate in the study. Notes: Frequent and prevalent comorbidities in the elderly are not considered exclusion criteria, such as hypertension, diabetes, vitamin B12 deficiency, among others. These patients will be enrolled in the study with appropriate notes and the possible differences observed in these patients will be compared with normal elderly.

  pt-br

  Serão excluídos do estudo pacientes que não tenham diagnóstico clínico para a doença de Alzheimer; pacientes que tenham pontuação igual a 3 na CDR, ou seja, pacientes com grau avançado da doença de Alzheimer; pacientes portadores de doenças que possam ter contraindicação para uso do lítio, como: Insuficiência renal; pacientes que sejam intolerantes ao lítio; pacientes que já utilizem o lítio; pacientes com litemia acima do nível máximo aceitável, ou seja 1,2 mEq/L no plasma; pacientes com insuficiência renal; pacientes com hipotireoidismo ou bócio, caso não sejam controlados; violação do protocolo; perda de acompanhamento; descontinuação do tratamento; solicitação do paciente ou do cuidador; morte; não aceitar participar do estudo. Observações: Não serão considerados fatores de exclusão os pacientes que apresentarem comorbidades frequentes e prevalentes nos idosos, como por exemplo: hipertensão arterial sistêmica, diabetes, deficiência de B12, entre outros. Esses pacientes serão incluídos na pesquisa com as devidas anotações para que sejam observadas possíveis diferenças na evolução desses em relação aos não portadores das doenças supracitadas.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  The primary outcome will be to determine whether the microdose lithium will stabilize the cognitive decline of Alzheimer's disease patients, for that will be used clinical tests, such as: cognitive abilities, anxiety behavior and autonomy to do daily activities. Stabilization of cognitive decline will be considered statistically different when significance level was lower than 5% (p<0.05) between treated group and placebo group. The data will be collected each three months and analysed at 12, 24 and 36 months. Cognition status will be clinically assessed by means of tests such as: MoCA (Montreal Cognitive Assessment); Mini-Mental State Examination (MMSE); CDR – Clinical Dementia Rating; ADAS-cog – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; NPI-C - Neuropsychiatric Inventory – Clinician Rating Scale; Functionality and anxiety will also be clinically assessed by the Barthel index and GAI (Geriatric Anxiety Inventory), respectively.

  pt-br

  O desfecho primário esperado será de determinar se o tratamento com microdose de lítio estabilizará o declínio cognitivo de pacientes diagnosticados com doença de Alzheimer, para isso será utilizado avaliações clínicas cognitivas, de ansiedade e de independência para realizar atividades de vida diária. Será considerado que houve estabilização do declínio cognitivo quando houver diferença estatística significativa menor que 5% (p<0,05) entre o grupo tratado com o medicamento e o grupo tratado com placebo. Os dados para essas comparações serão coletados a cada trimestre e analisados aos 12, 24 e 36 meses do estudo. Serão avaliações de cognição, por meio de aplicação de testes, como: MoCA (Montreal Cognitive Assessment, em português – Teste Cognitivo Montreal); MEEM (Mini-exame do estado Mental); CDR – Escala Clínica de Demência; ADAS-cog – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale, em português – Escala para avaliação da Doença de Alzheimer; NPI-C – Neuropsychiatric Inventory-Clinician Rating Scale, em português - Inventário Neuropsiquiátrico. Serão, também, conduzidas avaliações clínicas de funcionalidade, por meio da escala de Barthel e de ansiedade, por meio da aplicação do GAI (Geriatric Anxiety Inventory, em português - Inventário de Ansiedade Geriátrica.

• Secondary outcomes:

  en

  The secondary outcome will be to evaluate the possible collateral effects of lithium microdose, thereunto will be measured considering the follow parameters (indication of reference levels): the lithium blood levels, which will be quantified by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS); markers of kidney function, quantified by analysis of Urea (13 a 43 mg/dL) and Creatinine (0,6 a 1,3 mg/dL); markers of thyroid function, quantified by levels of TSH (0,27 a 4,20 uUI/mL) and free T4 (0,93 a 1,7 ng/dL) hormones and markers of liver functions, quantified by levels of GGT (Men<73UI/L and Women<38 UI/L), AST (8 a 33 U/L), ALT (Men:10 a 40 U/L and Women: 7 a 35 U/L), total bilirubin (0,3 a 1,2 ng/dL) and fractions (direct: up to 0,2 ng/dL e indirect: up to 1,0 ng/dL) and alkaline phosphatase (Men:90 a 360 U/L and Women: 70 a 290 U/L) of the all patients. The treatment will be considered safe if the levels of markers and analytes remain within normality levels.

  pt-br

  O desfecho secundário consistirá na avaliação dos possíveis efeitos colaterais do tratamento com microdose de lítio, para isso serão utilizados os seguintes parâmetros de segurança (indicação dos valores de referência): os valores de litemia, quantificado por espectrometria de massa de alta resolução com fonte de plasma induzido; marcadores de função renal, quantificados por meio de análise de ureia (13 a 43 mg/dL) e creatinina (0,6 a 1,3 mg/dL); marcadores de função tireoidiana, quantificados por meio de análise dos níveis de TSH (0,27 a 4,20 uUI/mL) e T4 livre (0,93 a 1,7 ng/dL), além da avaliação da morfologia da tireoide por ultrassonografia e marcadores de função hepática, quantificados por meio da análise dos níveis de GGT (Homens<73UI/L e Mulheres<38 UI/L), AST (8 a 33 U/L), ALT (Homens:10 a 40 U/L e Mulheres: 7 a 35 U/L), Bilirrubina total (0,3 a 1,2 ng/dL) e frações (direta: até 0,2 ng/dL e indireta: até 1,0 ng/dL) e Fosfatase alcalina (Homens:90 a 360 U/L e Mulheres:70 a 290 U/L) de todos os participantes da pesquisa. O tratamento será considerado seguro se as concentrações dos marcadores e analitos permanecerem dentro das faixas de normalidade.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Hudson de Sousa Buck
  • • Address: Rua Dr. Cesário Motta Jr., 61
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 01221-020
  • Phone: +55 (11) 3331 2008
  • Email: hudson.buck@fcmsantacasasp.edu.br
  • Affiliation: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
  • Full name: Maria Fernanda Mendes
  • • Address: Rua Dr. Cesário Motta Jr., 118
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  • Phone: +55 (11) 3331-2008
  • Email: dra.mfmendes@gmail.com
  • Affiliation: Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
   
• Scientific contact
  • Full name: Hudson de Sousa Buck
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  • Email: hudson.buck@fcmsantacasasp.edu.br
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• Site contact
  • Full name: Vera Lúcia dos Santos Alves
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  • Email: ipsc.veraalves@santacasasp.org.br
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