RBR-5g38dt Evaluation of metformin effects in patients with primary myelofibrosis, post-polycythemia vera and and post-essential…

Date of registration: 12/17/2019 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 12/17/2019 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1240-7088

• Public title:

  en

  Evaluation of metformin effects in patients with primary myelofibrosis, post-polycythemia vera and and post-essential thrombocythemia

  pt-br

  Avaliação dos efeitos da metformina em pacientes com mielofibrose primária, pós-policitemia vera e pós-trombocitemia essencial

• Scientific acronym:

  en

  METFORMF

  pt-br

  METFORMF

• Public acronym:

  en

  METFORMF

  pt-br

  METFORMF

• Secondaries identifiers:
  • CAAE: 17276719.0.1001.5440
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • Número do parecer: 3.455.381
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
• Secondary sponsor:
  • Institution: Centro de Hematologia e Hemoterapia - Hemocentro (UNICAMP)
  • Institution: Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de São Paulo
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Chronic myeloproliferative disease

  pt-br

  Doença mieloproliferativa crônica

• General descriptors for health conditions:

  en

  D50-D89 III - Diseases of blood and blood-forming organs and certain disorders involving the immune mechanisms

  pt-br

  D50-D89 III - Doenças do sangue e dos órgãos hematopoéticos e alguns transtornos imunitários

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  Female and male individuals over 18 years of age who have been diagnosed with primary myelofibrosis, post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis will be treated with metformin XR. On day 1, patients will start metformin XR (500mg/day with gradual increase of 500mg per week to a maximum of 2.0g/day). Simon's two-stage design will be adopted. The first stage comprises the recruitment of 10 patients. The study will be extended to the second stage only if 1 or more patients from the first stage reach the primary drug response outcome (reduction greater than or equal to 35% in spleen volume). All patients will remain on treatment for 24 weeks after initiation of treatment until toxicity (grade 3 or 4) or disease progression. The development of the second stage will consist of the recruitment of 5 additional patients. Clinical data and peripheral blood will be collected for response and toxicity assessment at baseline and at weeks 4, 8, 12, 18 and 24 of treatment and 28 days after treatment termination. Bone marrow evaluation by aspiration and biopsy, as well as measurement of spleen volume by abdomen non-contrast-enhanced computed tomography or nuclear magnetic resonance will be performed at baseline and at week 24 of treatment.

  pt-br

  Indivíduos do sexo feminino e masculino, maiores de 18 anos, que tenham sido diagnosticados com mielofibrose primária, pós-policitemia vera e pós-trombocitemia essencial serão submetidos ao tratamento com metformina XR. No dia 1 os pacientes irão iniciar o uso de metformina XR (500mg/dia com gradual aumento de 500mg por semana até o máximo de 2,0g/dia). O desenho de dois estágios de Simon será adotado. A primeira etapa compreende o recrutamento de 10 pacientes. O estudo será estendido para a segunda etapa apenas se 1 paciente ou mais da primeira fase alcançar o desfecho primário de resposta ao medicamento (redução maior ou igual a 35% no volume do baço). Todos os pacientes permanecerão em tratamento por 24 semanas após o início do tratamento, até toxicidade (grau 3 ou 4) ou progressão da doença. O desenvolvimento da segunda etapa consistirá no recrutamento de 5 pacientes adicionais. Serão coletados dados clínicos e sangue periférico para avaliação de resposta e toxicidade no início do estudo e nas semanas 4, 8, 12, 18 e 24 de tratamento e 28 dias após o término do tratamento. Avaliação da medula óssea através de punção aspirativa e biópsia, assim como mensuração do volume do baço através de tomográfica computadorizada sem contraste ou ressonância nuclear magnética de abdome serão realizados no início do estudo e na semana 24 de tratamento.

• Descriptors:

  en

  D02.078.370.141.450 Metformin

  pt-br

  D02.078.370.141.450 Metformina

  es

  D02.078.370.141.450 Metformina

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 10/01/2019 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 09/30/2023 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  15	-	18 Y	0 -

• Inclusion criteria:

  en

  Patients over 18 years. Patients who were diagnosed with primary myelofibrosis, post-polycythemia vera and post-essential thombocythemia according to the World Health Organization in 2017, regardless of JAK2 mutation. Patients who are not taking another medication for the treatment of myelofibrosis or who have received treatment for myelofibrosis within 6 weeks prior to study drug initiation. Patients with oral access to the drug. Patients with life expectancy more or equal to 6 months. Palpable spleen measuring 5 cm or more below costal margin. Peripheral blood counts less or equal to 10%. ECOG less or equal to 2. Glomerular filtration rate (GFR) greater or equal to 60mL/min. Adequate liver function (AST or ALT at levels not exceeding 3x the upper limit of normal, total bilirubin at levels not higher than 2x the upper limit of normal). Negative pregnancy test prior to study initiation and agreement on contraceptive use for women of childbearing age.

  pt-br

  Pacientes maiores de 18 anos. Pacientes que foram diagnosticados com mielofibrose primária, pós-policitemia vera e pós-trombocitemia essencial de acordo com os critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde em 2017, independente da mutação JAK2. Pacientes que não estão em uso de outra medicação para o tratamento da mielofibrose ou que tenham recebido tratamento para mielofibrose nas 6 semanas anteriores ao início da droga do estudo. Pacientes com acesso oral para a droga. Pacientes com expectativa de vida maior ou igual a 6 meses. Baço palpável medindo 5 cm ou mais abaixo da margem costal. Contagem de blastos menor que 10% no sangue periférico. ECOG menor ou igual a 2. Taxa de filtração glomerular (TFG) maior ou igual a 60mL/min. Função hepática adequada (AST ou ALT em níveis não superiores a 3 vezes o limite superior do normal, bilirrubina total em níveis não superiores a 2 vezes o limite superior do normal). Teste de gravidez negativo antes de início do estudo e concordância ao uso de contraceptivos para mulheres em idade fértil.

• Exclusion criteria:

  en

  Patients with known hypersensitivity and / or prior therapy with metformin or its excipients. Diabetes mellitus requiring use of insulin and another oral antidiabetic agent. Human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C (HCV) (except for chronic infections treated or cured for HBV and HCV, which will be accepted). Concomitant use of all herbal supplements during the study (including but not limited to St. John's wort, kava, None, gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], or ginseng) is prohibited. Megestrol acetate (Megace) or medroxyprogesterone if used as an appetite stimulant is allowed. Uncontrolled conditions due to intercurrent illness, including, but not limited to, ongoing or active infection, refractory systemic hypertension, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III functional classification), unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, or psychiatric / social disease that would limit compliance with study requirements. Previous neoplasms, except for skin carcinomas for more than 2 years. Pregnant or breastfeeding patients. Any major surgery, extensive radiotherapy, delayed toxicity chemotherapy, biological therapy, or immunotherapy within 6 weeks prior to clinical trial screening. Any prior or concomitant use of another JAK2 inhibitor. Any investigational medication other than study drug in the 6 weeks prior to the first dose of study drug. Use of hydroxyurea, interferon, prednisone, thalidomide, busulfan, lenalidomide, anagrelide within 6 weeks prior to the first dose of study drug. Hematopoietic growth factor receptor agonists (eg erythropoietin (Epo), granulocyte colony stimulating factor (GCSF), romiplostim, eltrombopag) should not be used as they may be associated with increases in spleen size. Growth factors should not have been used for at least 6 weeks before the first dose of study drug.

  pt-br

  Pacientes com hipersensibilidade conhecida e/ou terapia prévia com metformina ou aos seus excipientes. Diabetes mellitus que necessite uso de insulina e outro agente antidiabético oral. Vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) (com exceção para infecções crônicas tratadas ou curadas para HBV e HCV, que serão aceitas). É proibido o uso concomitante de todos os suplementos de ervas durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, None, gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], ou ginseng). Acetato de megestrol (Megace) ou medroxiprogesterona se for utilizado como um estimulante do apetite é permitido. Situações descontroladas por doença intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, infecção em curso ou ativa, hipertensão arterial sistêmica refratária, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classificação funcional da New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angina de peito instável, arritmia cardíaca, ou doença psiquiátrica/sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Neoplasias prévias, exceto para carcinomas de pele há mais de 2 anos. Pacientes grávidas ou amamentando. Qualquer grande cirurgia, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica, ou imunoterapia no prazo de 6 semanas antes da triagem do estudo clínico. Qualquer uso prévio ou concomitante de outro inibidor de JAK2. Qualquer medicação investigacional diferente da droga do estudo nas 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Utilização de hidroxiureia, interferon, prednisona, talidomida, busulfan, lenalidomida, anagrelide nas 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Agonistas do receptor do fator de crescimento hematopoético (por exemplo, eritropoietina (Epo), factor estimulante de colónias de granulócitos (GCSF), romiplostim, eltrombopag) não devem ser utilizados, pois podem estar associados a aumentos do tamanho do baço. Os fatores de crescimento não devem ter sido utilizados durante pelo menos 6 semanas antes da primeira dose da droga do estudo.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Single-group	1	Open	Single-arm-study	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Primary efficacy outcome: Reduction of greater or equal to 35% in spleen volume from initiation of treatment to week 24, as measured by abdomen non-contrast-enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging. Method used for quantification / evaluation: spleen volume measured by non-contrast-enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging of the abdomen; 35% or greater reduction in spleen volume is expected in at least 1 of 10 patients included in phase 1, and at least 2 of 15 patients at the end of phase 2.

  pt-br

  Desfecho primário de eficácia: Redução maior ou igual a 35% no volume do baço a partir do início do tratamento até a semana 24, medido por tomografia computadorizada sem contraste ou ressonância magnética de abdome. Método usado para quantificação/avaliação: volume do baço mensurado por tomografia computadorizada sem contraste ou ressonância magnética de abdome; espera-se redução maior ou igual a 35% no volume do baço em pelo menos 1de 10 pacientes incluídos na fase 1, e pelo menos 2 de 15 pacientes no final da fase 2.

  en

  Primary safety and tolerability outcome: Safety and tolerability to treatment will be assessed by monitoring the frequency, duration and severity of adverse events from anamnesis, physical examination, and biochemical, serological, hematological test results. Method used for quantification / evaluation: The severity of each adverse event will be rated according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE Version 5.0).

  pt-br

  Desfecho primário de segurança e tolerabilidade: A segurança e tolerabilidade ao tratamento será analisada pelo monitoramento da frequência, duração e severidade dos eventos adversos a partir de anamnese, exame físico, e resultados de testes bioquímicos, serológicos, hematológicos. Método usado para quantificação/avaliação: A gravidade de cada evento adverso será classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI CTCAE Versão 5.0).

• Secondary outcomes:

  en

  Secondary efficacy outcome: Modulation of (i) hematimetric parameters, (ii) constitutional symptom score, (iii) bone marrow histological architecture, (iv) cytogenetics. Methods used for quantification / evaluation: parameters will be assessed by (i) peripheral blood counts, (ii) completion of constitutional symptom assessment questionnaire in patients with myelofibrosis, (iii) bone marrow biopsy, (iv) bone marrow cytogenetics. Descriptive or comparative analyzes will be employed as appropriate. It is expected to obtain the records of the evaluated parameters.

  pt-br

  Desfecho secundário de eficácia: Modulação de (i) parâmetros hematimétricos, (ii) pontuação de sintomas constitucionais, (iii) arquitetura histológica na medula óssea, (iv) citogenética. Métodos usados para quantificação/avaliação: os parâmetros serão avaliados através de (i) hemograma, (ii) preenchimento de questionário de avaliação de sintomas constitucionais em pacientes com mielofibrose, (iii) biópsia de medula óssea, (iv) citogenética da medula óssea. Análises descritivas ou comparativas serão empregados conforme apropriados. Espera-se obter os registros dos parâmetros avaliados.

  en

  Exploratory evaluations: (i) JAK2 or CALR mutation allelic load, (ii) expression of inflammatory cytokines, (iii) activation of JAK / STAT, PI3K / AKT / mTOR and MAPK signaling pathways, (iv) mitochondrial oxidative function, (v) clonogenic capacity of hematopoietic progenitors, (vi) hemostatic balance. Methods used for quantification / evaluation: Functional tests. Descriptive or comparative analyzes will be employed as appropriate. (I) reduction of JAK2 or CALR mutation allele burden, (ii) reduction of expression of inflammatory cytokines, (iii) inhibition of JAK / STAT, PI3K / AKT / mTOR and MAPK signaling pathways, (iv) reduction of oxidative function of mitochondria, (v) reduction of clonogenic capacity of hematopoietic progenitors, (vi) inhibition of hemostasis activation.

  pt-br

  Avaliações exploratórias: (i) carga alélica de mutação JAK2 ou CALR, (ii) expressão de citocinas inflamatórias, (iii) ativação das vias de sinalização JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK, (iv) função oxidativa da mitocôndria, (v) capacidade clonogênica dos progenitores hematopoéticos, (vi) balanço hemostático. Métodos usados para quantificação/avaliação: Ensaios funcionais. Análises descritivas ou comparativas serão empregados conforme apropriados. É esperado (i) redução da carga alélica de mutação JAK2 ou CALR, (ii) redução da expressão de citocinas inflamatórias, (iii) inibição das vias de sinalização JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK, (iv) redução da função oxidativa da mitocôndria, (v) redução da capacidade clonogênica dos progenitores hematopoéticos, (vi) inibição da ativação da hemostasia.

Contacts

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  • Full name: Fabiola Traina
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  • Email: ftraina@fmrp.usp.br
  • Affiliation: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
   
• Scientific contact
  • Full name: Fabiola Traina
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• Site contact
  • Full name: Fabiana Cardoso Pereira Valera
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    • City: Ribeirão Preto / Brazil
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  • Email: facpvalera@fmrp.usp.br
  • Affiliation: Unidade de Pesquisa Clínica do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto
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  • Affiliation: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
   

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