RBR-58ghgp Evaluation of Biomarkers Associated With Response to Subsequent Therapies in Subjects With HER2-Positive Metastatic…

Date of registration: 09/06/2016 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 09/06/2016 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1175-5621

• Public title:

  en

  Evaluation of Biomarkers Associated With Response to Subsequent Therapies in Subjects With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

  pt-br

  Avaliação de biomarcadores associados com resposta a terapias subsequêntes para Câncer de Mama metastático HER2 positivo

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 37828114.5.1001.5415
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 866.211
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa
  • 63/2015
    Issuing authority: Agência Nacional de Vigilância Sanitária
  • 1.104.534
    Issuing authority: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

Sponsors

• Primary sponsor: GlaxoSmithKline Brasil
• Secondary sponsor:
  • Institution: GlaxoSmithKline Brasil
• Supporting source:
  • Institution: GlaxoSmithKline Brasil

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Neoplasms, breast cancer HER2 positive

  pt-br

  Neoplasia, câncer de mama HER2 positivo

• General descriptors for health conditions:

  en

  C04 Neoplasms

  pt-br

  C04 Neoplasias

  es

  C04 Neoplasias

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  The study will randomize approximately 225 subjects (20 in Brazil) to achieve 50 evaluable subjects in each of the 3 arms. Arm A: Lapatinib 1000mg (4 tablets of 250 mg) orally once daily, plus Trastuzumab (loading dose of 8 mg/kg) followed by a maintenance dose of 6 mg/kg every 3 weeks intravenously. For subjects with hormone receptor (ER and / or PgR) positive, aromatase inhibitor of the investigator´s choice. Arm B: Trastuzumab on the day one of treatment on loading dose of 8 mg/kg followed by maintenance dose of 6 mg/kg intravenously every three week plus chemotherapy of the investigator’s choice. An aromatase inhibitor may be used for hormone receptor positive subjects at the discretion of the investigator. Arm C: Lapatinib 1000mg (4 tablets of 250mg) oraly once daily plus Trastuzumab with loading dose of 8 mg/kg followed by the maintenance dose of 6 mg/kg intravenously every three weeks. For subjects with hormone receptor (ER and/or PgR)-positive, aromatase inhibitor of the investigator’s choice. During screening, all subjects will have a biopsy of their metastatic disease (pre-treatment biopsy). At disease progression a biopsy should be taken from the same site as the pre-treatment biopsy.

  pt-br

  O estudo randomizará aproximadamente 225 participantes (20 no Brasil) para atingir 50 participantes avaliáveis em cada um dos 3 braços. Braço A: Lapatinibe 1000 mg (4 comprimidos de 250mg) via oral uma vez ao dia mais trastuzumabe (dose de ataque de 8 mg/kg) seguido de dose de manutenção de 6 mg/kg a cada 3 semanas por via intravenosa. Para participantes com receptor hormonal (ER e/ou PgR) positivo, inibidor de aromatase à escolha do investigador. Braço B: Trastuzumabe no 1º dia de tratamento com dose de ataque de 8 mg/kg seguido por dose de manutenção de 6 mg/kg via intravenosa a cada 3 semanas com quimioterapia da escolha do investigador. Um inibidor de aromatase poderá ser usado para participantes positivas para receptor hormonal, a critério do investigador. Braço C: Lapatinibe 1000 mg (4 comprimidos de 250mg) via oral uma vez ao dia mais trastuzumabe com dose de ataque de 8 mg/kg seguido de dose de manutenção de 6 mg/kg por via intravenosa a cada 3 semanas. Para participantes com receptor hormonal (ER e/ou PgR) positivo, inibidor de aromatase à escolha do investigador. Durante a triagem, todas as participantes serão submetidas à biópsia da doença metastática (biópsia pré tratamento). Na progressão da doença, deverá ser feita nova biópsia, preferencialmente, no mesmo local onde foi feita a biópsia pré tratamento.

• Descriptors:

  en

  V03.175.250.500.500 Randomized Controlled Trial

  pt-br

  V03.175.250.500.500 Ensaio Clínico Controlado Aleatório

  es

  V03.175.250.500.500 Ensayo Clínico Controlado Aleatorio

  en

  V03.250 Comparative Study

  pt-br

  V03.250 Estudo Comparativo

  es

  V03.250 Estudio Comparativo

  en

  E01.370.225.500.384.100 Biopsy

  pt-br

  E01.370.225.500.384.100 Biópsia

  es

  E01.370.225.500.384.100 Biopsia

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 01/04/2016 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 08/31/2017 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  225	F	18 Y	0 -

• Inclusion criteria:

  en

  Female equal or more than 18 years; histologically or cytologially confirmed invasive breast cancer with distant metastasis; subjects must have at least one measurable lesion per RECIST 1.1 (Note: biopsied lesions should not be used as target lesions.); HER2 overexpression or gene amplification, in the invasive component of either the primary tumor or metastatic disease site as defined as: 3+ by Immunohistochemistry (IHC) and/or centrally determined HER2-positive, hormone receptor status, breast molecular subtype by prediction analysis of microarray 50 (PAM50) on the pre-treatment biopsy of metastatic lesion obtained during screening (Note: biopsied lesions should not be used as target lesions.); progression on at least 2 lines of anti-HER2-targeted therapies for metastatic breast cancer (MBC); documented radiological disease progression during the most recent treatment regimen for metastatic disease; most recent treatment regimen for metastatic disease must include Trastuzumab and chemotherapy (Note: Trastuzumab emtansine (T-DM1) is considered acceptable as prior Trastuzumab/chemotherapy regimen); agreement to provide 2 tumor biopsies; prior treatment with pertuzumab, Lapatinib, and/or Trastuzumab emtansine is allowed. However, the last treatment for MBC must not include Trastuzumab in combination with pertuzumab; subjects with radiographically stable central nervous system (CNS) metastases, defined as radiographically stable on the previous 2 brain imaging scans, asymptomatic, and off systemic steroids and anticonvulsants for at least 1 month are eligible; treatment with prophylactic anticonvulsants is permitted unless listed under prohibited medications; discontinuation of all prior chemotherapy, immunotherapy, or biological therapy at least 3 weeks prior to the first dose of investigational product is required (Note: discontinuation of Trastuzumab is not necessary); all treatment related toxicities, except alopecia, must have recovered to grade 1 or better (common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0) prior to administration of the first dose of study treatment; baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) equal or more than 50% as measured by echocardiogram (ECHO) or Multigated acquisition (MUGA) and above the testing institution's lower limit of normal; QT interval corrected (QTc) less than 450 millisecond (msec) or QTc less than 480 msec for patients with bundle branch block; women childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study treatment and agree to use effective contraception, during the study and for 30 days following the last dose of study treatment; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1; completion of screening and baseline assessments; able to swallow and retain orally administered medication and does not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels; at least 4 weeks must have elapsed since the last surgery and 2 weeks must have elapsed since radiotherapy; adequate baseline organ function as defined hereafter: absolute neutrophil count equal or more than 1.5 x 10^9/litre (L); hemoglobin equal or more than 9.0 grams/decilitre(g/dL) (after transfusion if needed); platelets equal or more than 100 x 10^9/L; albumin equal or more than 2.5 g/dL; serum bilirubin less than or equal a 1.25 x upper limit of normal (ULN)(these values must be independent of growth factor support and stable for at least one week post transfusion); alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase (AST and ALT) less than or equal a 2.5 x ULN; calculate creatinine clearance more than or equal a 40 mL/min (with the exception of those subjects who have Gilbert's syndrome, the bilirubin in these subjects should be at their baseline).

  pt-br

  Sexo feminino maior ou igual a 18 anos; câncer de mama invasivo, com metástases à distância histologicamente ou citologicamente confirmadas; os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável por RECIST 1.1 (Nota: lesões biopsiadas não devem ser usadas como lesões alvo); superexpressão do HER2 ou amplificação do gene, no componente invasivo do tumor primário ou local da doença metastática definida como: 3+ por imuno-histoquímica (IHQ) e/ou HER2-positivo centralmente determinado, status do receptor hormonal, subtipo molecular de mama em análise de previsão de microarray 50 (PAM50) na biópsia pré-tratamento da lesão metastática obtida durante a triagem (Nota: lesões biopsiadas não deve ser usado como lesões alvo.); progressão em pelo menos duas linhas de terapias alvo anti-HER2 para o câncer de mama metastático (MBC); doença com progressão documentada radiológicamente durante o tratamento mais recente para a doença metastática; o regime de tratamento mais recente para a doença metastática deve incluir Trastuzumab e quimioterapia (Nota: Trastuzumab emtansine (T-DM1) é considerado aceitável como Trastuzumab regime prévio/quimioterapia); concordar em realizar duas biópsias de tumor; tratamento anterior com pertuzumabe, lapatinibe e/ou trastuzumabe entansina são permitidos. Contudo, o tratamento mais recente para MBC não poderá incluir trastuzumabe em combinação com pertuzumabe; indivíduos com metástase do sistema nervoso central (SNC) radiograficamente estáveis, definido nos dois exames de imagem cerebrais anteriores, assintomático, e sem o uso de corticóides sistêmicos e anticonvulsivantes por pelo menos um mês são elegíveis; tratamento com anticonvulsivantes profiláticos é permitido a menos que estejam na lista das medicaçãoes proibidas; é requerido a suspensão de todas as quimioterapias, imunoterapias ou terapias biológicas, pelo menos, três semanas antes da primeira dose de medicamento experimental (Nota: a descontinuação do Trastuzumab não é necessária); todos as toxicidades relacionadas ao tratamento devem estar resolvidas, exceto alopecia, grau 1 ou melhor (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 4.0) antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) basal maior ou igual a 50%, medida por ecocardiograma (ECHO) ou aquisição de Multigated (MUGA) e acima do limite inferior dos valores de referência da instituição; intervalo QT corrigido (QTc) menor que 450 milissegundos (ms) ou QTc menor que 480 ms para pacientes com bloqueio de ramo; mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sorológico negativo no prazo de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz, durante o estudo e durante 30 dias após a última dose do tratamento do estudo; avaliação de capacidade funcional pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; conclusão das avaliações de triagem e basal; Capaz de engolir e manter a medicação administrada por via oral e não tem quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem alterar a absorção, tais como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos; pelo menos 4 semanas deve ter decorrido desde a última cirurgia e duas semanas deve ter decorrido desde radioterapia; função orgânica basal adequada, conforme definido a seguir: contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.5 x 10 ^ 9/litro(L); hemoglobina maior ou igual a 9,0 gramas/decilitro (g/dl) (após a transfusão, se necessário); plaquetas maior ou igual a 100x10 ^ 9/L; albumina maior ou igual 2,5g/dL; bilirrubina sérica menor ou igual a 1,25xlimite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase AST e ALT menor ou igual a 2,5xLSN renal; cálculo da depuração da creatinina maior ou igual a 40 mililitros/minuto (com exceção daqueles indivíduos que têm a síndrome de Gilbert, a bilirrubina nestes indivíduos deve estar em seu basal).

• Exclusion criteria:

  en

  Lactating female (Note: women with potential to have children must be willing to practice acceptable methods of birth control during the study); bone-only disease and/or disease that cannot be biopsied; unstable CNS metastases or leptomeningeal carcinomatosis not considered radiographically stable (Note: subjects with radiographically stable CNS metastases are defined as radiographically stable on the previous 2 brain imaging studies, asymptomatic, and off systemic steroids and anticonvulsants for at least 1 month; treatment with prophylactic anticonvulsants is permitted unless listed under prohibited medications); any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric disorder, or other conditions including concurrent disease that could interfere with subject's safety, obtaining informed consent, or compliance with the study procedures; serious cardiac illness or medical condition including but not confined to: uncontrolled arrhythmias (e.g. ventricular tachycardia, high-grade atrioventricular (AV)-block, supraventricular arrhythmias which are not adequately rate-controlled); angina pectoris requiring antianginal medication; history of congestive heart failure or systolic dysfunction (LVEF <50%); documented myocardial infarction <6 months from study entry; evidence of transmural infarction on ECG; poorly controlled hypertension (e.g. systolic >160milimiter (mm) mercury (Hg) or diastolic >100mm Hg); clinically significant valvular heart disease; current active hepatic or biliary disease (with exception of subjects with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases, or stable chronic liver disease per investigator assessment); any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels as well as subjects with ulcerative colitis are also excluded; any prohibited medication; prior treatment with Trastuzumab in combination with Lapatinib or prior treatment with an irreversible inhibitor of the intracellular domain of the HER2 receptor such as neratinib; last treatment for metastatic disease including Trastuzumab in combination with pertuzumab; administration of an investigational drug within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, preceding the first dose of study treatment; a known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to any of the study drugs or their excipients that, in the opinion of the investigator or GSK medical monitor, contraindicates participation.

  pt-br

  Mulheres em lactação (Nota: as mulheres com potencial para ter filhos devem estar dispostas a usar contraceptivos durante o estudo para controle de natalidade); apenas doença óssea e/ou doença que a biópsia não pode ser feita; metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) ou carcinomatose leptomeningeal considerada radiograficamente não estável (Nota: os indivíduos com metástases radiograficamente estáveis do SNC são definidos como radiograficamente estável nos dois estudos de imagens cerebrais anteriores, assintomático, e sem o uso de corticóides sistêmicos e anticonvulsivantes por pelo menos um mês. Tratamento com anticonvulsivantes profiláticos é permitido a menos que esteja na lista de medicamentos proibidos); qualquer situação médica pré-existente grave e/ou instável, distúrbio psiquiátrico ou outras condições, incluindo doença concomitante que possa interferir com a segurança do paciente, a obtenção do consentimento informado, ou a conformidade com os procedimentos do estudo; doença cardíaca grave ou condição médica, incluindo mas não limitada a: arritmias não controladas (por exemplo, taquicardia ventricular, bloqueio do atrioventricular de alto grau (AV), arritmias supraventriculares que não são adequadamente controlada); angina de peito necessitando de medicação anti-anginosa; histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção sistólica (FEVE menor que 50%); infarto do miocárdio documentado menor que 6 meses a partir da entrada no estudo; evidência de infarto transmural no eletrocardiograma (ECG); hipertensão pouco controlada (por exemplo sistólica maior que 160 milimetros (mm) de mercúrio (Hg) ou diastólica maior que 100 mm de Hg); doença cardíaca valvular clinicamente significativa; doença hepática ativa recente ou doença biliar (com exceção dos indivíduos com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador); quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem alterar a absorção, tais como síndrome de má absorção ou maior ressecção do estômago ou intestinos, bem como indivíduos com colite ulcerativa também são excluídos; qualquer medicamento proibido; o tratamento prévio com Trastuzumab em combinação com lapatinib ou o tratamento prévio com um inibidor irreversível do domínio intracelular do receptor HER2, tais como neratinib; última tratamento para a doença metastática incluindo Trastuzumab em combinação com pertuzumabe; a administração de um medicamento investigacional nos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, que precede a primeira dose do tratamento de estudo; reação de hipersensibilidade imediata ou retardada conhecida, ou idiossincrasia a fármacos quimicamente relacionados com qualquer um dos fármacos do estudo ou seus excipientes que, na opinião do investigador ou monitor médico da GSK, contra-indica a participação.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Parallel	3	Open	Randomized-controlled	2

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Evaluate changes in biomarkers between pre-treatment biopsy and disease progression biopsy (changes in gene and/or protein expression of pre-specified biomarkers associated with HER family, immunomodulation, apoptosis and ABC transporters).

  pt-br

  Avaliar as alterações nos biomarcadores entre a biópsia pré-tratamento e biópsia da progressão da doença (alterações no gene e/ou expressão da proteína de biomarcadores pré-especificadas associadas com família HER, imunomodulação, apoptose e transportadores ABC).

• Secondary outcomes:

  en

  Overall response rate (ORR); clinical benefit rate (CBR); progression-free survival (PFS); overall survival (OS); PFS on first next line (PFS-NL); determination of changes in biomarkers and PFS, PFS-NL and OS; safety and tolerability of Trastuzumab in combination with Lapatinib and of Trastuzumab in combination with chemotherapy; changes in molecular subtype determined by PAM50 assay; changes in patient reported outcomes (PRO). Results summary of health related quality of life (HRQOL) questionnaire like functional assessment of cancer therapy - breast (FACT-B) and multidimensional assessment of fatigue (MAF) scales for each arm.

  pt-br

  Taxa de resposta global (TRG); taxa de benefício clínico (TBC); sobrevida livre de progressão (SLP); a sobrevida global (SG); SLP na primeira linha seguinte (SLP-NL); determinação das alterações nos biomarcadores e SLP, SLP-NL e SG; a segurança e a tolerabilidade de Trastuzumab em combinação com Lapatinib e de Trastuzumab em combinação com quimioterapia; mudanças no subtipo molecular determinado por ensaio de PAM50; mudanças no relato de alterações do paciente(PRO). Resultados da análise do questionário da qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL) como avaliação funcional da terapia do câncer de mama (FACT-B) e escala de avaliação multidimensional de fadiga (MAF) para cada braço.

Contacts

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  • Email: sac.brasil@gsk.com
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