RBR-56mv4sf Methadone compared to fentanyl in anesthesia for gallbladder removal surgery: a randomized, double-blind clinical trial

Date of registration: 01/21/2026 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 01/21/2026 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1332-5447

• Public title:

  en

  Methadone compared to fentanyl in anesthesia for gallbladder removal surgery: a randomized, double-blind clinical trial

  pt-br

  Metadona comparada ao fentanil na anestesia para cirurgia de retirada de vesícula biliar: ensaio clínico, randomizado e duplo-cego

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 92745725.1.0000.5704
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 7.994.546
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Universitário Una

Sponsors

• Primary sponsor: Centro Uiversitário Una
• Secondary sponsor:
  • Institution: Complexo Hospitalar Santa Genoveva
• Supporting source:
  • Institution: Centro Uiversitário Una

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Postoperative nausea and vomiting

  pt-br

  Náusea e vômito pós-operatórios

• General descriptors for health conditions:

  en

  R52 Pain

  pt-br

  R52 Dor

• Specific descriptors:

  en

  R11 Postoperative Nausea and Vomiting

  pt-br

  R11 Náusea e Vômito Pós-Operatórios

Interventions

• Interventions:

  en

  All patients, before inclusion in the study, signed the Informed Consent Form and were then randomly assigned, using specific software, to two groups: experimental (Group M – methadone) and control (Group F – fentanyl). The calculated sample size was 34 patients for group M and 34 patients for group F, totaling 68 patients. Selection was determined by randomization in opaque, sealed, and sequentially numbered envelopes, opened only after the patient's admission to the operating room. Participant data were recorded in separate tables: one for admission to the operating room and another for collecting intra- and postoperative information, with subsequent cross-referencing and analysis. The principal investigator was unaware of the patient's group to avoid bias in data collection and interpretation. Syringes containing methadone (Group M) or fentanyl (Group F) were prepared by an anesthesiologist not directly involved in the research. The control group received intravenous fentanyl, while the experimental group received methadone. Induction medications, anesthetic maintenance medications, and other drugs followed a fixed protocol, without distinction between groups. Participants did not receive pre-anesthetic medication. After admission to the operating room and completion of the safe surgery protocol, they were monitored with pulse oximetry, non-invasive blood pressure, continuous cardioscopy, neuromuscular blockade monitoring by sequence of four stimuli (SQE), and capnography. Subsequently, peripheral venous access was obtained with a 20G catheter, followed by antibiotic prophylaxis with cefazolin (2 g in <100 kg and 3 g in >100 kg); in case of allergy, clindamycin would be used. Anesthetic induction was performed with propofol (2 mg/kg) and rocuronium (0.6 mg/kg), combined with the opioid defined by randomization: fentanyl 3 µg/kg in Group F or methadone 0.1 mg/kg in Group M. The syringe containing fentanyl was 10 ml, containing 300 mcg of fentanyl diluted with distilled water to complete the syringe volume, resulting in a concentration of 30 mcg/ml. The methadone syringe also had a volume of 10 ml, containing 10 mg of methadone diluted with distilled water to complete the syringe volume, providing a concentration of 1 mg/ml. Thus, for every 10 kg of the patient's body weight, 1 ml of the syringe solution was administered, depending on the patient's randomization group. The choice of methadone dose is based on previous evidence of analgesic equivalence with short-acting opioids and its demonstrated efficacy in randomized clinical trials. Studies indicate that doses between 0.1 and 0.2 mg/kg of intravenous methadone promote sustained postoperative analgesia, reducing the consumption of rescue opioids, without a significant increase in the incidence of adverse events, when used in a single dose and under adequate monitoring, justifying the adoption of 0.1 mg/kg in the present study. Anesthetic maintenance was performed with sevoflurane (1 MAC - Minimum alveolar concentration) in a mixture of air and oxygen and remifentanil in target-controlled infusion (2–6 ng/ml, Minto model). Dipyrone (2 g) and ketorolac (30 mg) were administered as complementary analgesia, in addition to dexamethasone (10 mg) and ondansetron (8 mg) for antiemetic prophylaxis. Volume replacement was performed with lactated Ringer's solution, at the anesthesiologist's discretion, and recorded. Intraoperative hypotension (mean arterial pressure ≤20% of baseline) was treated with ephedrine or metaraminol. At the end of the procedure, 5 ml of 0.5% ropivacaine was infiltrated into each incision site. Neuromuscular blockade was reversed with sugammadex (2–16 mg/kg), according to monitoring of left squamous cell count and post-tetanus count. Morphine was not routinely administered at the end of surgery. In the post-anesthesia care unit (PACU), patients were assessed every 15 minutes for pain using the Numerical Verbal Scale (NVS), where 0 represents no pain and 10 the worst imaginable pain. The area under the curve (AUC) of the VAS versus time curve in the PACU was calculated using the trapezoidal method as an indicator of pain burden during early recovery (GraphPad Prism version 5.03, GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Pain ≥4 was treated with 2 mg IV morphine, repeated until VAS <4. The occurrence of nausea, vomiting, desaturation episodes, and sedation level were also recorded. If the patient presented with pulse oximetry ≤ 90%, supplemental oxygen was started at 1 L/min, and if the respiratory rate was ≤ 8, intravenous naloxone 40 mcg was administered. To assess the level of sedation in the PACU, a modified Wilson scale of 1 to 4 (1 – awake; 2 – drowsy, awakens to verbal command; 3 – drowsy, awakens to tactile stimulus; 4 – does not awaken with light tactile stimulus) will be used and recorded upon admission and every 30 minutes. The possibility of discharge from the PACU was assessed every 15 minutes using the Aldrette-Kroulik scale, considered possible when the score ≥9. Postoperative pain control was performed with dipyrone 1 g IV every 6 hours. In cases of moderate to severe pain (VAS ≥4), morphine 2 mg IV was administered every 10 minutes until control or up to a maximum dose of 10 mg/24h. Ondansetron 4 mg IV was administered every 8 hours. Patients were reassessed after 6 and 12 hours of hospitalization. Participation in this research involved minimal to moderate risks inherent to anesthetic procedures and the use of opioids, such as respiratory depression, nausea, vomiting, hypotension, bradycardia, and hypersensitivity reactions, although serious adverse events are rare. To minimize these risks, participants were continuously monitored by anesthesiologists, with immediate access to emergency equipment and medications, standardized management protocols, guaranteed data confidentiality, and free comprehensive medical assistance in case of complications, without cost to the Brazilian Unified Health System (SUS)

  pt-br

  Todos os pacientes, antes da inclusão na pesquisa, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e, em seguida, foram distribuídos de forma aleatória, por meio de software específico, em dois grupos: experimental (Grupo M – metadona) e controle (Grupo F – fentanil). O tamanho amostral calculado foi de 34 pacientes para o grupo M e 34 pacientes para o grupo F, totalizando 68 pacientes. A seleção foi determinada pela randomização em envelopes opacos, selados e sequencialmente numerados, abertos apenas após a admissão do paciente à sala cirúrgica. Os dados dos participantes foram registrados em tabelas distintas uma destinada à entrada no centro cirúrgico e outra para a coleta das informações intra e pós-operatórias, com posterior cruzamento e análise. O pesquisador responsável não possuía conhecimento do grupo ao qual o paciente pertence, a fim de evitar vieses de coleta e interpretação. As seringas contendo metadona (Grupo M) ou fentanil (Grupo F) foram preparadas por anestesiologista não envolvido diretamente na pesquisa. Ao grupo controle foi administrado fentanil intravenoso, enquanto o grupo experimental recebeu metadona. As medicações de indução, manutenção anestésica e demais fármacos seguiram protocolo fixo, sem distinção entre os grupos. Os participantes não receberam medicação pré-anestésica. Após admissão em sala operatória e realização do protocolo de cirurgia segura, foram monitorizados com oximetria de pulso, pressão arterial não invasiva, cardioscopia contínua, monitorização do bloqueio neuromuscular pela sequência de quatro estímulos (SQE) e capnografia. Em seguida obtido acesso venoso periférico com cateter 20G, seguido de antibioticoprofilaxia com cefazolina (2 g em <100 kg e 3 g em >100 kg); em caso de alergia, seria utilizada clindamicina. A indução anestésica foi realizada com propofol (2 mg/kg) e rocurônio (0,6 mg/kg), associados ao opioide definido pela randomização: fentanil 3 µg/kg no Grupo F ou metadona 0,1 mg/kg no Grupo M. A seringa contendo fentanil foi de 10 ml contendo 300 mcg de fentanil diluídos com água destilada para completar o volume da seringa resultando em uma concentração de 30 mcg/ml. Já a seringa de metadona, também terá 10 ml de volume contendo 10 mg de metadona diluídos com água destilada para completar o volume da seringa fornecendo uma concentração de 1mg/ml. Dessa forma, para cada 10 kg de peso corporal do paciente, foi administrado 1ml da solução da seringa a depender do grupo de randomização do paciente. A escolha da dose de metadona fundamenta-se em evidências prévias de equivalência analgésica com opioides de curta duração e em sua eficácia demonstrada em ensaios clínicos randomizados. Estudos indicam que doses entre 0,1 e 0,2 mg/kg de metadona intravenosa promovem analgesia sustentada no pós-operatório, com redução do consumo de opioides de resgate, sem aumento significativo da incidência de eventos adversos, quando utilizadas em dose única e sob monitorização adequada, justificando a adoção de 0,1 mg/kg no presente estudo. A manutenção anestésica foi realizada com sevoflurano (1 CAM - concetração alveolar mínima) em mistura de ar e oxigênio e remifentanil em infusão alvo-controlada (2–6 ng/ml, modelo de Minto). Dipirona (2 g) e cetorolaco (30 mg) foram administrados como analgesia complementar, além de dexametasona (10 mg) e ondansetrona (8 mg) para profilaxia antiemética. A reposição volêmica foi realizada com ringer lactato, a critério do anestesiologista, e registrada. Hipotensão intraoperatória (pressão arterial média ≤20% do basal), tratada com efedrina ou metaraminol. Ao término do procedimento, infiltrados 5 ml de ropivacaína 0,5% em cada portal de incisão. O bloqueio neuromuscular foi revertido com sugamadex (2–16 mg/kg), conforme a monitorização da SQE e da contagem pós-tetânica. Não foi administrada morfina de rotina ao final da cirurgia. Na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA), os pacientes foram avaliados a cada 15 minutos quanto à dor, utilizando-se a Escala Verbal Numérica (EVN), em que 0 representa ausência de dor e 10 a pior dor imaginável. A área sob a curva (AUC) da EVN versus curva de tempo na SRPA foi calculada usando o método trapezoidal como indicador da carga de dor durante a recuperação precoce (Graph Pad Prism versão 5.03, GraphPad Software, Inc., La Jola, CA). Dor ≥4 foi tratada com morfina 2 mg IV, repetida até EVN <4. Foram registrados também a ocorrência de náuseas, vômitos, episódios de dessaturação e nível de sedação. Caso paciente apresentasse oximetria de pulso ≤ 90%, oxigênio suplementar era iniciado a 1l/min e, em caso de frequência respiratória ≤ 8, naloxona 40 mcg intravenoso seria administrado. Para avaliar o nível de sedação na SRPA será utilizada escala modificada de Wilson de 1 a 4 (1 – acordado; 2- sonolento, desperta ao comando verbal; 3 – sonolento, desperta ao estímulo tátil; 4 – não desperta com estímulo tátil leve) e registrada na admissão e a cada 30 minutos. A possibilidade de alta da SRPA foi avaliada a cada 15 minutos por meio da escala de Aldrette-Kroulik sendo considerada possível quando o escore ≥9. O controle da dor no pós-operatório foi realizado com dipirona 1 g IV a cada 6 horas. Em casos de dor moderada a intensa (EVN ≥4), foi administrada morfina 2 mg IV a cada 10 minutos, até controle ou até a dose máxima de 10 mg/24h. Ondansetrona 4 mg IV administrada a cada 8 horas. Os pacientes ainda foram reavaliados após 6 e 12 horas de internação. A participação nesta pesquisa envolveu riscos mínimos a moderados, inerentes a procedimentos anestésicos e ao uso de opioides, como depressão respiratória, náuseas, vômitos, hipotensão, bradicardia e reações de hipersensibilidade, embora eventos adversos graves sejam raros. Para minimizar tais riscos, os participantes foram monitorados continuamente por anestesiologistas, com acesso imediato a equipamentos e medicamentos de emergência, protocolos padronizados de manejo, garantia de confidencialidade dos dados e assistência médica integral gratuita em caso de intercorrências, sem ônus ao Sistema Único de Saúde (SUS)

• Descriptors:

  en

  Y45.0 Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions

  pt-br

  Y45.0 Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 11/01/2025 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  68	-	18 Y	65 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Patients will be included if they: have signed an informed consent form; belong to American Society of Anesthesiologists (ASA) physical status I or II; have a surgical indication for laparoscopic cholecystectomy; have no chronic opioid use; have no severe psychiatric disorders or cognitive dysfunction; and have a body mass index (BMI) < 35 kg/m²

  pt-br

  Serão incluídos pacientes que: assinaram termo de consentim ento livre e esclarecido assinado; pertencentes ao estado físico I ou II da American Society of Anesthesiologists (ASA); com indicação cirúrgica para colecistectomia videolaparoscópica; com ausência de uso crônico de opioides; com ausência de distúrbios psiquiátricos graves ou disfunções cognitivas; e com índice de massa corporal (IMC) < 35 kg/m²

• Exclusion criteria:

  en

  Patients will be excluded if they have: a known allergy to fentanyl, methadone, or any other drug included in the study; belong to American Society of Anesthesiologists (ASA) physical status greater than or equal to III; are using tricyclic antidepressants or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); have severe liver or kidney disease; have a diagnosis of untreated cardiac arrhythmias or long QT syndrome; are under 18 years of age or over 65 years of age; have severe sleep apnea diagnosed by polysomnography.

  pt-br

  Pacientes serão excluídos se possuírem: alergia conhecida a fentanil, metadona ou qualquer outro fármaco incluído no estudo; pertencerem ao estado físico maior ou igual a III American Society of Anesthesiologists (ASA); em uso de antidepressivos tricíclicos ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS); com doença hepática ou renal grave; com diagnóstico de arritmias cardíacas sem tratamento ou síndrome do QT longo; menores de 18 anos ou acima de 65 anos; portadores de apneia do sono grave diagnosticado por polissonografia

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Prognostic	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  The primary outcome will consist of a composite outcome of the incidence of any episode of moderate/severe pain and any episode of postoperative nausea and vomiting during hospitalization. Considering a moderate/severe pain incidence of 45% and a postoperative nausea and vomiting rate of 25% in laparoscopic cholecystectomy surgeries found in previous studies, it is expected that the use of methadone will be able to reduce the primary composite outcome measure by 50% (70% to 35%). For the primary outcome assessment, moderate to severe pain will be defined as any pain intensity rated by the patient as 4 or higher on the verbal numerical rating scale for pain at any time point during the patient assessment. The incidence of postoperative nausea and vomiting will be documented dichotomously (yes/no) at any time point during the patient assessment. Patients will be assessed within the first hour after surgery (15, 30, 45, and 60 minutes), and 6 and 12 hours after surgery in the groups undergoing induction with methadone or fentanyl

  pt-br

  O desfecho primário consiste em um desfecho composto por incidência de qualquer episódio de dor moderada/intensa e qualquer episódio de náuseas e vômitos pós-operatórios durante a internação. Considerando uma incidência de dor moderada/intensa de 45% e uma taxa de náuseas e vômitos pós-operatórios de 25% em cirurgias de colecistectomia videolaparoscópica encontrados em estudos prévios, espera-se que o uso da metadona seja capaz de reduzir em 50% a medida de desfecho primário composto (70 % a 35 %). Para avaliação do desfecho primário será utilizado como dor moderada a grave qualquer intensidade de dor classificada pelo paciente como maior ou igual a 4 na escala numérica verbal de dor em qualquer momento da avaliação do paciente. A incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios será documentada de forma dicotômica (sim/não) em qualquer um dos momentos de avaliação do paciente. Os pacientes serão avaliados na primeira hora após a cirurgia (15, 30, 45 e 60 minutos), 6 e 12 horas após a cirurgia nos grupos submetidos à indução com metadona ou fentanil

• Secondary outcomes:

  en

  Incidence of opioid-related adverse events

  pt-br

  Incidência de eventos adversos relacionados aos opioides

  en

  Cumulative consumption of rescue opioids in the postoperative period, expressed in milligrams of intravenous morphine equivalent (MME), during the hospitalization period.

  pt-br

  Consumo cumulativo de opioides de resgate no pós-operatório, expresso em miligramas de morfina intravenosa equivalente (MME), durante o período de internação.

  en

  Total cumulative dose of opioids administered during hospitalization, expressed in milligrams of intravenous morphine equivalent (MME).

  pt-br

  Dose total cumulativa de opioides administrados durante a internação, expressa em miligramas de morfina intravenosa equivalente (MME).

Contacts

• Public contact
  • Full name: João Paulo Jordão Pontes
  • • Address: Arthur Bernardes, 555
    • City: Uberlândia / Brazil
    • Zip code: 38400-444
  • Phone: +55(34)99133-9765
  • Email: Pontesjpj@gmail.com
  • Affiliation: Complexo Hospitalar Santa Genoveva
   
• Scientific contact
  • Full name: João Paulo Jordão Pontes
  • • Address: Arthur Bernardes, 555
    • City: Uberlândia / Brazil
    • Zip code: 38400-444
  • Phone: +55(34)99133-9765
  • Email: Pontesjpj@gmail.com
  • Affiliation: Complexo Hospitalar Santa Genoveva
   
• Site contact
  • Full name: João Paulo Jordão Pontes
  • • Address: Arthur Bernardes, 555
    • City: Uberlândia / Brazil
    • Zip code: 38400-444
  • Phone: +55(34)99133-9765
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  • Affiliation: Complexo Hospitalar Santa Genoveva
   

Additional links:

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