RBR-55t5v9 Treatment of severe stroke guided by parameters regarding brain protection and neurological recovery

Date of registration: 12/20/2012 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 12/20/2012 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Observational

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1125-9253

• Public title:

  en

  Treatment of severe stroke guided by parameters regarding brain protection and neurological recovery

  pt-br

  Tratamento de acidente vascular cerebral grave guiado por parâmetros relacionados à proteção cerebral e à recuperação neurológica

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • Registro Nº 8084 / Projeto 0585/11
    Issuing authority: Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
  • 0573.0.015.000-11
    Issuing authority: CAAE

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
• Secondary sponsor:
  • Institution: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
• Supporting source:
  • Institution: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Nervous system diseases, Subarachnoid hemorrhage

  pt-br

  Doenças do sistema nervoso, Hemorragia subaracnóidea.

• General descriptors for health conditions:

  en

  G00-G99 VI - Diseases of the nervous system

  pt-br

  G00-G99 VI - Doenças do sistema nervoso

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  Twelve patients will be selected according to the inclusion and the exclusion criteria. All patients will follow the same protocol of treatment. After clinical stabilization and aneurysm occlusion, the catheters of external ventricular drain, brain microdialysis and brain tissue oxygenation will be inserted. Next, the electrodes for electroencephalographic monitoring will be placed on scalp. The external ventricular drain will be used for continuous monitoring of the intracranial pressure and of the brain tissue oxygenation, as well as for CSF collection in the days of catheter placement and removal, and for CSF drainage if necessary for intracranial hypertension treatment. Electroencephalographic and brain tissue oxygenation monitoring will be continuous; the measurement of lactate/pyruvate ratio by brain microdialysis will be carried out hourly. For evaluation of vasospasm, Lindegaard index will be accessed by transcranial Doppler daily. The criteria for removal of the intracranial catheters are: 1) central nervous system infection; 2) three continuous days without sedation and without any alteration in the multimodality monitoring parameters, 3) permanence for seven days. The multimodality monitoring parameters to be controlled are: intracranial pressure > 20 mmHg, brain temperature > or = 37.5°C, brain tissue oxygenation (in the white matter) < 20 mmHg, lactate/pyruvate ratio > 40, decrease in alpha/delta ratio > 50%, Lindegaard index (middle cerebral artery velocity / internal carotid artery velocity) > 6. These parameters will be used to determine the cohorts of this study, namely: 1) cohort #01: patients with altered multimodal monitoring parameters, 2) cohort #02: patients with normal multimodal monitoring parameters. Cohort #02 patients will be managed according to standardized measures for subarachnoid hemorrhage. Regarding cohort #01 patients, to control the multimodality monitoring parameters, clinical measures (e.g. adjustment of arterial blood pressure, partial tension of oxygen, glucose blood level) and, next, neuroprotection measures may be used. The neuroprotection measures may be: sedation, hyperosmolar therapy, and hypothermia (by cooling blanket), and must follow the phases bellow: 1st) Midazolam (initial dose: 0.04 mg/kg/h) + Fentanil (initial dose: 2µg/kg/h), maintaining body and brain temperatures (T) < 37.5°C, titrating sedation up to control of the multimodality monitoring parameters, or up to one of the following endpoints: score in the Ramsay sedation scale equal to 5, or cerebral perfusion pressure (CPP) < 70 mmHg; 2nd) Midazolan + Fentanil in the higher dose used in the first phase, 7.5% NaCl 2.5 ml/Kg in 30 min + 3% NaCl 0.1-1.0ml/Kg/h, maintaining T = 34.0—35.9°C, up to control of the altered parameters or up to one of the following endpoints: Na > or = 155 mEq/L or two hours receiving 3% NaCl 1ml/Kg/h without control of the multimodality monitoring parameters; 3rd) Thiopental 10mg/Kg in 30 min + 5 mg/Kg in 30 min (twice) + 1 mg/kg/h, with T = 34.0—35.9°C, until control of the altered parameters or until one of the following endpoints: bispectral index (BIS) < 50, CCP < 70 mmHg or two hours receiving maintenance dose of Thiopental without control of the multimodality monitoring parameters; 4th) Thiopental at the highest dose in the 3rd phase, maintaining T = 32.0—33.9°C, until control of the multimodality monitoring parameters or until one of the following endpoints: adverse effect of the hypothermia (arrhythmia, coagulopathy, sepsis) or two hours with T = 32.0—33.9°C without control of the multimodality monitoring parameters; 5th) Thiopental titrated up to achievement of burst-suppression pattern with minimum frequency of four times per minute, with utilization of vasoactive drugs if necessary, and maintaining T = 32.0—33.9°C (consider T = 30.0—31.9°C), or up to maximum dose of 4 mg/kg/h; consider weaning of the neuroprotection measures regardless the control of multimodality monitoring parameters (to evaluate neurological status). Whenever control of the multimodality monitoring parameters has been achieved for at least 24 h, switch to measures established for the previous phase; if control of the multimodality monitoring parameters through the 1st phase measures for 24 h, consider suspension of sedation, maintaining temperature control.

  pt-br

  Doze pacientes serão selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Todos seguirão o mesmo protocolo de tratamento. Após estabilização clínica e oclusão do aneurisma, serão implantados os cateteres de derivação ventricular externa, de microdiálise cerebral e de monitoração da oxigenação cerebral. Em seguida, os eletrodos para monitoração do eletroencefalograma serão colocados no couro cabeludo. A derivação ventricular externa será usada para monitorar continuamente a pressão intracraniana e a temperatura cerebral, assim como para coleta de LCR nos dias da passagem e da retirada do cateter e para drenagem liquórica se necessário para tratamento de hipertensão intracraniana. A monitoração eletroencefalográfica e da oxigenação cerebral serão contínuas; a mensuração da relação lactato / piruvato pela microdiálise cerebral ocorrerá a cada hora. Para avaliação de vasoespasmo, será realizado Doppler transcraniano diariamente, através do qual será determinado o índice de Lindegaard. Os critérios para a retirada dos cateteres intracranianos são: 1) infecção no sistema nervoso central, 2) três dias contínuos sem sedação e sem alteração em quaisquer dos parâmetros da monitoração multimodal, 3) permanência por sete dias. Os parâmetros de monitoração multimodal a serem controlados são: pressão intracraniana > 20 mmHg, temperatura cerebral > ou = 37,5°C, oxigenação no tecido cerebral (substância branca) < 20 mmHg, relação lactato / piruvato > 40, diminuição da relação atividade alfa / atividade delta (pelo eletroencefalograma) > 50%, índice de Lindegaard (velocidade na artéria cerebral média / velocidade na artéria carótida interna) > 6. Estes parâmetros serão usados para definir as coortes deste estudo da seguinte forma: 1) coorte nº 01: pacientes com parâmetros de monitoração multimodal alterados, 2) coorte nº 02: pacientes com parâmetros de monitoração multimodal normais. Pacientes da coorte nº 02 serão tratados de acordo com medidas padronizadas para hemorragia subaracnóidea. Em relação aos pacientes da coorte nº 01, para controle destes parâmetros da monitoração multimodal poderão ser utilizadas, sequencialmente, medidas clínicas (por exemplo, ajuste da pressão arterial média, da pressão parcial de oxigênio ou da glicemia) e medidas de neuroproteção. As medidas de neuroproteção poderão ser: sedação, terapia hiperosmolar e hipotermia (através de colchão térmico), e deverão seguir as seguintes etapas: 1º) Midazolam (início: 0,04mg/kg/h) + Fentanil (início: 2µg/kg/h), mantendo temperaturas corporal e cerebral (T) < 37,5ºC, titulando a sedação até controle dos parâmetros de monitoração multimodal, ou até um dos seguintes pontos finais: escore na escala de sedação de Ramsay igual a 5 ou pressão de perfusão encefálica (PPE) < 70 mmHg; 2ª) Midazolan + Fentanil na maior dose usada na 1ª etapa, NaCl 7,5% 2,5ml/Kg em 30 min + NaCl 3% 0,1-1,0ml/Kg/h, mantendo T = 34,0–35,9ºC, até controle dos parâmetros alterados ou até um dos seguintes pontos finais: Na > ou = 155mEq/L ou duas horas recebendo NaCl 3% a 1 ml/Kg/h sem controle dos parâmetros de monitoração multimodal; 3ª) Tiopental 10mg/Kg em 30 min + 5mg/Kg em 30 min (2x) + 1mg/kg/h, com T = 34,0–35,9ºC, até controle dos parâmetros alterados ou até um dos seguintes pontos finais: índice biespectral (BIS) < 50, PPE < 70 mmHg ou duas horas recebendo dose de manutenção do Tiopental sem controle dos parâmetros de monitoração multimodal; 4ª) Tiopental na maior dose da 3ª etapa, mantendo T = 32,0–33,9°C, até controle dos parâmetros de monitoração multimodal ou até um dos seguintes pontos finais: efeito adverso da hipotermia (arritmia, coagulopatia, sepse) ou duas horas com T = 32,0-33,9°C sem controle dos parâmetros de monitoração multimodal; 5ª) Tiopental titulado até controle dos parâmetros de monitoração multimodal ou até um dos seguintes pontos finais: obtenção de padrão de surto-supressão com frequência de pelo menos quatro vezes por minuto, com utilização de droga vasoativa se necessário, e mantendo T = 32,0-33,9ºC (considerar T = 30,0–31,9°C), ou até dose máxima de 4 mg/kg/h; considerar desmame das medidas de neuroproteção mesmo sem controle dos parâmetros da monitoração multimodal (para avaliar estado neurológico). Sempre que houver controle dos parâmetros de monitoração multimodal por pelo menos 24 h, mudar para medidas estabelecidas para a etapa anterior; se controle dos parâmetros da monitoração multimodal através de medidas da 1ª etapa por 24 h, considerar retirada da sedação, mantendo controle da temperatura.

• Descriptors:

  en

  E07.305.250.319 Electrodes, Implanted

  pt-br

  E07.305.250.319 Eletrodos Implantados

  es

  E07.305.250.319 Electrodos Implantados

  en

  E01.370.350.578.937.260.850 Ultrasonography, Doppler, Transcranial

  pt-br

  E01.370.350.578.937.260.850 Ultrassonografia Doppler Transcraniana

  es

  E01.370.350.578.937.260.850 Ultrasonografía Doppler Transcraneal

Recruitment

• Study status: not yet recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 03/01/2012 ^(mm/dd/yyyy)
• Date last enrollment: 12/31/2013 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  12	-	18 Y	65 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Patients of 18 to 65 years of age; have been hospitalized at Clinical Hospital, University of São Paulo Medical School within the first 72 h after the first hemorrhage; presenting Hunt and Hess grade IV or V; presenting anterior circulation aneurysm.

  pt-br

  Idade entre 18 e 65 anos; ter sido admitido no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo até 72 h após o primeiro icto; apresentar graduação na escala de Hunt e Hess igual a IV ou V; apresentar aneurisma da circulação anterior.

• Exclusion criteria:

  en

  Having undergone some neurosurgical procedure at another facility (e.g. placement of an external ventricular drain) before admission at Clinical Hospital, University of São Paulo Medical School; presenting severe systemic disease; presenting either a Glasgow coma scale score of 3 or pathological posture accompanied by bilateral mydriasis with fixed pupils; unavailable information regarding level of consciousness previously to sedation.

  pt-br

  Ter realizado procedimento neurocirúrgico em outro hospital (por exemplo, colocação de cateter de derivação ventricular externa) antes da admissão no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; apresentar doença sistêmica grave; apresentar graduação na escala de coma de Glasgow igual a 3 ou postura patológica com midríase fixa bilateral; sedação sem informação sobre o nível de consciência inicial.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	other	N/A	0	N/A	N/A	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  The primary outcome is the mortality in 90 days after bleeding. Each biomarker mentioned below is a parameter. For each biomarker, a correlation analysis regarding the primary outcome will be carried out. The primary outcome regarding each of the 12 patients included in this project will be evaluated in relation to the presence or absence of altered parameter until 90 days after bleeding. For the continuously measured parameters, the parameter will be regarded as altered if the value of the parameter remained out of the normal range for more than 30 minutes at least once. For the intermittently measured parameters, a parameter will be regarded altered if at least one measurement was out of the normal range. The type of parameter, the parameters to be evaluated, the frequency of evaluation of the parameters, and the normal values of the parameters are, respectively: 1) Clinical data, body temperature, continuous measurement, altered if > or = 37.5°C; 2) Physiological data, intracranial pressure, continuous measurement, altered if > 20 mmHg; 3) Physiological data, brain temperature, continuous measurement, altered if > or = 37.5°C; 4) Physiological data, brain tissue oxygenation, continuous measurement, altered if < 20 mmHg; 5) Physiological data, metabolic stress, measurement hourly by brain microdialysis, altered if lactate/pyruvate ratio > 40; 6) Physiological data, decrease in alpha/delta ratio > 50%, as measured by electroencephalogram; 7) Physiological data, Lindegaard index (middle cerebral artery velocity / internal carotid artery velocity), daily measurement by transcranial Doppler, altered if > 6; 8) Pro-inflammatory markers in the blood (each marker will be analyzed separately as a predictor); tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interferon gama (IFN-gama), interleukins (IL-1beta, IL-2, IL-6), matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9), endothelin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), C reactive protein (CPR); blood collection in the days of external ventricular drain placement and removal, and 7, 14, 21, 28 and 90 days after subarachnoid hemorrhage; normal value for each predictor is specified in datasheet of the immunoenzymatic assay kit; 9) Pro-inflammatory markers in the cerebrospinal fluid (CSF) (each marker will be analyzed separately as a predictor); the same as in item 8; CSF collection during external ventricular drain placement and removal; the normal value will be defined from 15 CSF samples collected due to suspicious of neurological disease (e.g. meningitis, polyradiculoneuritis or subarachnoid hemorrhage) but whose biochemical and cytological results were normal; 10) Anti-inflammatory marker in the blood, IL-10, frequency of collection and value defined as normal according to item 8; 11) Anti-inflammatory marker in the CSF, IL-10, frequency of collection and value defined as normal according to item 9; 12) Neuroregeneration-related markers in the blood (each marker will be analyzed separately as a predictor); brain derived neurotrophic factor, epithelial growth factor, fibroblast growth factor-2, erythropoietin, granulocyte colony stimulating factor, monocyte chemoattractant protein-1, stromal cell-derived factor-1, vascular endothelial growth factor; frequency of collection and values defined as normal according to item 8; 13) Neuroregeneration-related markers in the CSF (each marker will be analyzed separately as a predictor); the same markers as in item 12; frequency of collection and values defined as normal according to item 9.

  pt-br

  O desfecho primário é a mortalidade em 90 dias após o sangramento. Cada biomarcador citado abaixo é um parâmetro. Para cada biomarcador será feita análise de correlação em relação ao desfecho primário. O desfecho primário referente a cada um dos 12 pacientes participantes deste projeto será avaliado em função da detecção ou não de alteração de cada parâmetro até 90 dias após o sangramento. Para os parâmetros de mensuração contínua, será considerado parâmetro alterado se o valor fora da faixa normal assim permanecer por pelo menos um período maior do que 30 minutos. Para os parâmetros de mensuração intermitente, será considerado alterado o parâmetro com pelo menos uma medida fora da faixa normal. O tipo de parâmetro, os parâmetros a serem avaliados, suas frequências de mensuração e seus valores normais são, respectivamente: 1) Dado clínico, temperatura corporal, mensuração contínua, alterado se > ou = 37,5°C; 2) Dado fisiológico, pressão intracraniana, mensuração contínua, alterada se > 20 mmHg; 3) Dado fisiológico, temperatura cerebral, mensuração contínua, alterada se > ou = 37,5°C; 4) Dado fisiológico, oxigenação tecidual cerebral, mensuração contínua, alterada se < 20 mmHg; 5) Dado fisiológico, estresse metabólico, mensuração a cada hora pela microdiálise cerebral, alterada se relação lactato / piruvato > 40; 6) Dado fisiológico, relação atividade alfa / atividade delta, mensuração contínua pelo eletroencefalograma, alterado se diminuição > 50%; 7) Dado fisiológico, índice de Lindegaard (velocidade na artéria cerebral média / velocidade na artéria carótida interna), mensuração diária pelo Doppler transcraniano, alterado se > 6; 8) Biomarcadores pró-inflamatórios no sangue (cada biomarcador será analisado separadamente como preditor); fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interferon gama (IFN-gama), interleucinas (IL-1beta, IL-2, IL-6), metaloproteinases de matriz (MMP-2, MMP-9), endotelina, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), proteína C reativa (PCR); coleta de sangue nos dias de passagem e retirada da derivação ventricular externa, e 7, 14, 21, 28 e 90 dias após a hemorragia subaracnóidea; valor normal para cada preditor é especificado na bula do kit de ensaio imunoenzimático; 9) Biomarcadores pró-inflamatórios no líquido cefalorraquidiano (LCR) (cada biomarcador será analisado separadamente como preditor); os mesmos do item 8; coleta do LCR na passagem e na retirada da derivação ventricular externa; o valor normal será definido a partir de 15 amostras de LCR colhidas por suspeita de doença neurológica (por exemplo, meningite, polirradiculoneurite ou hemorragia subaracnóidea) mas cujo resultado quimiocitológico se revele normal; 10) Biomarcador anti-inflamatório no sangue, IL-10, frequência de coleta e valor definido como normal conforme item 8; 11) Biomarcador anti-inflamatório no LCR, IL-10, frequência de coleta e valor definido como normal conforme item 9; 12) Biomarcadores relacionados à neurorregeneração no sangue (cada biomarcador será analisado separadamente como preditor); fator neurotrófico derivado do encéfalo, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento de fibroblastos-2, eritropoietina, fator estimulante de colônias de granulócitos, proteína quimioatrativa de monócitos-1, fator derivado de células estromais-1, fator de crescimento do endotélio vascular; frequência de coleta e valores definidos como normais conforme item 8; 13) Biomarcadores relacionados à neurorregeneração no LCR (cada biomarcador será analisado separadamente como preditor); os mesmos biomarcadores do item 12; frequência de coleta e valores definidos como normais conforme item 9.

• Secondary outcomes:

  en

  The secondary outcome is the functional result in 90 days after bleeding. The functional result will be referred to as good prognosis or poor prognosis. Good prognosis corresponds to a score in the modified Rankin scale equal to 0-3. Poor prognosis corresponds to a score in the modified Rankin scale equal to 4-6. The biomarkers to be analyzed as predictors of the secondary outcome are the same biomarkers used for the primary outcome. The analysis of the biomarkers regarding the secondary outcome will be the same as that regarding the primary outcome.

  pt-br

  O desfecho secundário é o resultado funcional em 90 dias após o sangramento. O resultado funcional será referido como prognóstico bom ou prognóstico ruim. O prognóstico bom corresponde a escore na escala de Rankin modificada igual a 0-3. O prognóstico ruim corresponde a escore na escala de Rankin modificada igual a 4-6. Os biomarcadores a serem estudados como preditores do desfecho secundário serão os mesmos biomarcadores utilizados para o desfecho primário. A análise dos biomarcadores em relação ao desfecho secundário será a mesma em relação à análise para o desfecho primário.

Contacts

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  • Full name: Adriano Barreto Nogueira
  • • Address: Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 255
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 05403-900
  • Phone: +55 11 2661-7152
  • Email: adrianobarreto@uol.com.br
  • Affiliation: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
   
• Scientific contact
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