RBR-4n5f5jb Clinical trial to evaluate the use of the medication Esketamine with intravenous administration in association with the ...

Date of registration: 05/14/2023 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 05/14/2023 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1282-4715

• Public title:

  en

  Clinical trial to evaluate the use of the medication Esketamine with intravenous administration in association with the treatment of patients with severe depression who present with hallucinations and delusions

  pt-br

  Ensaio clínico para avaliação do uso da medicação Escetamina com administração intravenosa em associação ao tratamento de pacientes com Depressão grave que apresentam alucinações e delirios

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 65628722.7.0000.0049
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 5.791.001
    Issuing authority: Comité de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia

Sponsors

• Primary sponsor: Universidade Federal da Bahia
• Secondary sponsor:
  • Institution: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado da Bahia - FAPESB

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Severe depressive episode with psychotic symptoms

  pt-br

  Episódio depressivo grave com sintomas psicóticos

• General descriptors for health conditions:

  en

  F32.3 psychotic unipolar depression

  pt-br

  F32.3 depressão unipolar psicótica

• Specific descriptors:

  en

  F32.3 Severe depressive episode with psychotic symptoms

  pt-br

  F32.3 Episódio depressivo grave com sintomas psicóticos

Interventions

• Interventions:

  en

  The study was designed to include 30 participants, 15 in each intervention group. In a crossover design, patients will be randomized between the intervention and placebo groups using an electronic randomization software (http://www.randomizer.org platform), receiving a schedule of 6 infusions of, respectively: Esketamine (S[+] -ketamine or dextroketamine hydrochloride) at a dose of 0.5mg/kg, diluted in saline solution making up a total volume of 100mL and administered intravenously in an infusion pump over 40 minutes. Midazolam at a dose of 0.045mg/kg, forming a solution with a total volume of 100mL and visually indistinguishable from the active drug, also administered in an infusion pump over 40 minutes. The infusions will be carried out in the Psychiatry sector of the University Hospital Professor Edgard Santos (HUPES/UFBA), 2 times a week, on non-consecutive days. The infusions will be monitored by trained health professionals. Both the participants and the researchers involved in the evaluations will be blind to the administered intervention. The only professionals who will know the drug to be infused will be: the investigator responsible for the allocation process and a nurse responsible for preparing the drug. They will not participate in clinical evaluations of study patients. Continuous monitoring of the quality of the study will be carried out, evaluating the double blindness through the application of questionnaires to the participants and researchers involved (asking which drug would have been applied). To start the infusion, the pressure levels of the patients must be less than or equal to 140 x 90 mmHg. During monitoring, if pressure levels exceed 160 x 100 mmHg, the infusion will be paused until it decreases below this threshold, and antihypertensive drugs may be used. If values are maintained that are incompatible with the infusion, it will be suspended. During infusions, pulse oximetry, heart rate and blood pressure of patients will be continuously monitored every 20 minutes until at least 2 hours after each infusion, in addition to assessing the level of sedation using the Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale (MOAAS) (31). Patients will be released from the study protocol only after all conditions that guarantee their safety are established. The included patients will have their therapeutic regimen adjusted within the period of 24-48 hours after the beginning of the infusion protocol, following the most recent protocols for the treatment of psychotic depression - that is, with the associated use of antidepressants and antipsychotics in adequate doses. Such medication adjustment will be carried out with an increase in the dose in case of patients using an underdose, or, alternatively, introduction of new medications in case of patients without adequate previous treatment or with documentation of therapeutic failure. First-line antidepressants will be adopted as preference according to recommendations of the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 (fluoxetine, paroxetine, duloxetine, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, mirtazapine, venlafaxine, desvenlafaxine, vortioxetine), and second-generation antipsychotics - reaching doses within the range recommended in guidelines such as CANMAT (32). It will be taken into account, however, the socioeconomic context and the ability to maintain the treatment by the patient after the end of the research protocol. In case of patients with a recent dose adjustment prior to inclusion in the study, at least 2 weeks of treatment will be completed to define the need for adjustment of the therapeutic scheme and inclusion in the protocol. After the medication adjustment made at the beginning of the infusions protocol, no further modifications can be made to the medication regimen. The included patients will be submitted to the application of a series of psychiatric rating scales, to assess their clinical conditions at baseline and the effects of the study drug after the infusions. The assessment scales will be applied before starting the study infusion protocol and repeated on all infusion days (at pre- and post-infusion times), in addition to 24 hours after the first infusion, 24 hours after the last infusion and 7 days after the last infusion. Each moment of application of the scales has an approximate time of about 2 hours. After the end of the infusion protocol, follow-up will be performed with remote application of the instruments, 1 month, 3 months and 6 months after the infusion. In addition, patients will undergo physical examination, blood collection for laboratory tests (brain-derived neurotrophic factor or BDNF, panel of inflammatory cytokines and C-reactive protein) and weight measurements, at the beginning and end of the study. The peripheral blood collection moments will be: immediately before, 120 minutes after the first infusion and 120 minutes after the last infusion. The levels of each of the biomarkers, for each of the

  pt-br

  O estudo foi planejado para incluir 30 participantes, 15 em cada grupo de intervenção. Em um desenho cruzado, os pacientes serão randomizados entre os grupos intervenção e placebo através de um software de randomização eletrônica (http://www.randomizer.org platform), recebendo esquema de 6 infusões de, respectivamente: Escetamina (S[+]-cetamina ou cloridrato de dextrocetamina) na dose de 0,5mg/kg, diluída em solução salina compondo um volume total de 100mL e administrada via intravenosa em bomba de infusão ao longo de 40 minutos. Midazolam na dose de 0,045mg/kg, formando solução de volume total de 100mL e visualmente indistinguível da droga ativa, administrada também em bomba de infusão ao longo de 40 minutos. As infusões serão realizadas no setor de Psiquiatria do Hospital Universitário Professor Edgard Santos (HUPES/UFBA), 2 vezes por semana, em dias não consecutivos. As infusões serão acompanhadas por profissionais de saúde capacitados. Tanto os participantes quanto os pesquisadores envolvidos nas avaliações serão cegos à intervenção administrada. Os únicos profissionais que saberão a droga a ser infundida serão: o investigador responsável pelo processo de alocação e uma enfermeira responsável pelo preparo da droga. Eles não participarão das avaliações clínicas dos pacientes do estudo. Será realizado monitoramento contínuo de qualidade do estudo, avaliando-se o duplo cegamento através da aplicação de questionários aos participantes e pesquisadores envolvidos (inquirindo-se qual droga teria sido aplicada). Para iniciar a infusão, os níveis pressóricos dos pacientes devem ser menores ou iguais a 140 x 90 mmHg. Durante a monitorização, caso os níveis pressóricos superem 160 x 100 mmHg, a infusão será pausada até decréscimo abaixo desse limiar, podendo-se lançar mão de anti-hipertensivos. Caso mantenham-se valores incompatíveis com a infusão, a mesma será suspensa. Durante as infusões serão monitorados continuamente a cada 20 minutos até no mínimo 2 horas após cada infusão a oximetria de pulso, frequência cardíaca e pressão arterial dos pacientes, além de ser avaliado o nível de sedação através da escala Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale (MOAAS) (31). Os pacientes serão liberados do protocolo do estudo somente após todas as condições que garantam a sua segurança serem estabelecidas. Os pacientes incluídos terão seu esquema terapêutico ajustado dentro do período de 24-48h após o início do protocolo de infusão, seguindo os protocolos mais recentes de tratamento de depressão psicótica - isto é, com uso associado de antidepressivo e antipsicótico em doses adequadas. Tal ajuste medicamentoso será realizado com aumento de dose em caso de pacientes em uso de subdose, ou, alternativamente, introdução de novas medicações em caso de pacientes sem tratamento prévio adequado ou com documentação de falha terapêutica. Serão adotados como de preferência antidepressivos de primeira linha segundo recomendações do Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 (fluoxetina, paroxetina, duloxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, mirtazapina, venlafaxina, desvenlafaxina, vortioxetina), e antipsicóticos de segunda geração - atingindo doses dentro do preconizado em guidelines como CANMAT (32). Será levado em consideração, no entanto, o contexto socioeconômico e capacidade de manutenção do tratamento pelo paciente após o término do protocolo de pesquisa. Em caso de pacientes com ajuste recente de dose previamente à inclusão no estudo, serão completadas pelo menos 2 semanas de tratamento para definição de necessidade de ajuste do esquema terapêutico e inclusão no protocolo. Após o ajuste medicamentoso feito no início do protocolo de infusões, não poderão ser realizadas outras modificações no esquema terapêutico medicamentoso. Os pacientes incluídos serão submetidos a aplicação de uma série de escalas de avaliação psiquiátrica, para avaliar suas condições clínicas no baseline e os efeitos do medicamento do estudo após as infusões. As escalas de avaliação serão aplicadas antes do início do protocolo de infusão do estudo e repetidas em todos os dias de infusão (em momentos pré e pós-infusão), além de 24 horas após a primeira infusão, 24 horas após a última infusão e 7 dias após a última infusão. Cada momento de aplicação das escalas tem um tempo aproximado de cerca de 2 horas. Após o término do protocolo de infusão, será realizado acompanhamento com aplicação remota dos instrumentos, 1 mês, 3 meses e 6 meses após a infusão. Ademais, os pacientes serão submetidos a exame físico, coleta de sangue para realização de exames laboratoriais (fator neurotrófico derivado do cérebro ou BDNF, painel de citocinas inflamatórias e proteína C reativa) e medidas do peso, no início e no final do estudo. Os momentos de coleta de sangue periférico serão: imediatamente antes, 120 minutos após a primeira infusão e 120 minutos após a última infusão. Os níveis de cada um dos biomarcadores, para cada um dos momentos de aferição, serão analisados quanto à correlação com a medida da escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

• Descriptors:

  en

  D27.505.954.427.700.122 antidepressant drug

  pt-br

  D27.505.954.427.700.122 Fármaco Antidepressivo

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 04/01/2023 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  30	-	18 Y	65 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Patient aged between 18 and 65 years, diagnosed with unipolar depression with psychotic symptoms, according to clinical evaluation and diagnostic criteria for unipolar depression of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5), evaluated using MINI 7.0.2 (The Mini International Neuropsychiatric Interview), with a score of 20 or more on the MADRS scale at baseline; The assessment of psychotic symptomatology will be performed using item 15 of the BPRS, including patients with scores greater than or equal to 3 (i.e., without belief change after reality testing); The duration of the current depressive episode must be at least 4 weeks.

  pt-br

  Paciente com idade entre 18 e 65 anos, com diagnóstico de depressão unipolar com sintomas psicóticos, conforme avaliação clínica e critérios diagnósticos de depressão unipolar do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition (DSM-5), avaliados através do MINI 7.0.2 (The Mini International Neuropsychiatric Interview), com um escore de 20 ou mais na escala MADRS no baseline;A avaliação de sintomatologia psicótica será realizada através do item 15 da BPRS, incluindo-se pacientes com pontuações maiores ou iguais 3 (ou seja, sem alteração da crença após teste de realidade); A duração do episódio depressivo atual deve ser de pelo menos 4 semanas.

• Exclusion criteria:

  en

  Patients diagnosed with primary psychotic disorders - such as schizophrenia, schizoaffective disorder, brief psychotic disorder - will be excluded, as well as patients with bipolar affective disorder, current substance use disorder according to DSM-5 criteria; patients in a state of mutism or catatonic stupor; patients with dementia or intellectual disability; pregnant or lactating patients; patients with uncompensated general medical conditions or general medical conditions whose psychotic and/or depressive symptoms may be a direct manifestation; and first-degree family members of investigators. Furthermore, patients with depressive symptoms attributed mostly to other psychiatric diagnoses other than MDD will be excluded, as in the case of patients with severe personality disorders; Patients undergoing treatment with electroconvulsive therapy (ECT) in the current episode will also be excluded; Hypertensive patients who are decompensated and refractory to antihypertensive measures at pre-infusion times will be excluded.

  pt-br

  Serão excluídos pacientes com diagnóstico de transtornos psicóticos primários - como esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno psicótico breve -, além de pacientes com transtorno afetivo bipolar, transtorno por uso de substâncias atual conforme critérios do DSM-5; pacientes em estado de mutismo ou estupor catatônico; pacientes com demência ou deficiência intelectual; pacientes grávidas ou lactantes; pacientes com condições médicas gerais descompensadas ou condições médicas gerais cujos sintomas psicóticos e/ou depressivos podem ser uma manifestação direta; e familiares de primeiro grau dos investigadores. Ademais, serão excluídos pacientes com sintomas depressivos atribuídos majoritariamente a outros diagnósticos psiquiátricos afora TDM, como no caso de pacientes com graves transtornos de personalidade; Serão excluídos também pacientes em regime de tratamento com eletroconvulsoterapia (ECT) no episódio atual; Serão excluídos pacientes hipertensos descompensados e refratários às medidas anti-hipertensivas nos momentos pré-infusão.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Cross-over	2	Double-blind	Randomized-controlled	2-3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To compare the change in depressive symptoms between the intervention (esketamine) and placebo (midazolam) groups based on the reduction in Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) scores 24 hours after the last infusion, compared to pre-infusion scores ( baseline). A linear mixed-effects model will be used to examine differences between treatment groups between baseline and 24h after the last infusion. Such a model will have as independent variables the period levels (beginning and end). Restricted maximum likelihood estimation will be used to analyze any incomplete data. Significant effects will be examined with simple effects tests. Significance is assessed at p < 0.05 (two-tailed).

  pt-br

  Comparar a mudança dos sintomas depressivos entre os grupos intervenção (escetamina) e placebo (midazolam) a partir da redução nos escores da escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) 24 horas após a última infusão, em comparação aos escores pré-infusão (baseline). Um modelo linear de efeitos mistos será usado para examinar as diferenças entre os grupos de tratamento entre o baseline e 24h após a última infusão. Tal modelo terá como variáveis independentes os níveis de período (início e fim). A estimativa de máxima verossimilhança restrita será usada para analisar eventuais dados incompletos. Efeitos significativos serão examinados com testes de efeitos simples. A significância é avaliada em p < 0.05 (bicaudal).

• Secondary outcomes:

  en

  Evaluate the change in MADRS scores pre- and post-infusion at the other evaluation times: 24 hours after the first infusion and 7 days after the last infusion. The same statistical model described for the primary outcome will be adopted in this case;

  pt-br

  Avaliar a mudança nos escores da MADRS pré e pós-infusão nos demais momentos de avaliação: 24 horas após a primeira infusão e 7 dias após a última infusão. O mesmo modelo estatístico descrito para o desfecho primário será adotado, neste caso;

  en

  Assess the proportion of patients achieving therapeutic response criteria (reduction of at least 50% in MADRS scale scores) and remission (MADRS score less than or equal to 10) within the intervention and control groups 24 hours after the first and last infusions and 7 days after the last infusion. The proportion of respondents in each period will be evaluated using a simple logistic regression model with binomial distribution, with period and drug as interacting predictors.

  pt-br

  Avaliar a proporção de pacientes atingindo critério de resposta terapêutica (redução de pelo menos 50% nos escores da escala MADRS) e remissão (pontuação na MADRS menor ou igual a 10) dentro dos grupos intervenção e controle 24 horas após a primeira e última infusões e 7 dias após a última infusão. A proporção de respondentes a cada período será avaliada por um modelo de regressão logística simples com distribuição binomial, tendo período e droga como preditores em interação;.

  en

  Evaluate possible changes in psychotic symptoms in the study population, evaluating the pre- and post-infusion scores of the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). For this, the same statistical model described for the primary outcome will be adopted;

  pt-br

  Avaliar possíveis mudanças nos sintomas psicóticos na população do estudo, avaliando-se os escores pré e pós-infusionais da escala Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Para isso, o mesmo modelo estatístico descrito para o desfecho primário será adotado;

  en

  Verify the safety of the intervention both in the intervention group and in the placebo group using the Clinician Administrated Dissociative States Scale (CADSS), administered during and after the infusions;

  pt-br

  Verificar a segurança da intervenção tanto no grupo intervenção quanto no grupo placebo por meio da Clinician Administrated Dissociative States Scale (CADSS), administrada durante e após as infusões;

  en

  Evaluate possible associations between clinical characteristics of patients and the propensity to present worsening of psychotic symptoms during the treatment protocol or dissociative episodes during treatment. For this, simple linear regression models with binomial distribution will be used, adopting different clinical characteristics as possible predictors of BPRS and CADSS scores, respectively;

  pt-br

  Avaliar possíveis associações entre características clínicas dos pacientes e a propensão a apresentar agravamento dos sintomas psicóticos durante o protocolo de tratamento ou episódios dissociativos durante o tratamento. Para isso, serão utilizados modelos de regressão linear simples com distribuição binomial, adotando diferentes características clínicas como possíveis preditores dos escores da BPRS e CADSS, respectivamente;

  en

  Evaluate the cognitive effects of esketamine administration through neuropsychological assessments before and after the protocol, using the same model as the primary outcome;

  pt-br

  Avaliar efeitos cognitivos da administração de escetamina através de avaliações neuropsicológicas antes e após o protocolo, utilizando o mesmo modelo do desfecho primário;

  en

  Measure levels of cytokines (IL-1B, IL-6), C-reactive protein (CRP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and their correlation with depressive symptoms at baseline in this population. Pearson's correlation analysis will be used to determine the relationship between MADRS scores and serum marker levels.

  pt-br

  Mensurar os níveis de citocinas (IL-1B, IL-6), proteína C reativa (PCR) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e sua correlação com sintomas depressivos no baseline nesta população. A análise de correlação de Pearson será utilizada para determinar a relação entre a pontuação na MADRS e os níveis séricos dos marcadores;.

  en

  Evaluate changes in the levels of these biomarkers after administration of esketamine, and the relationship of these changes with the profile of therapeutic response. For the evaluation of the different peripheral biomarkers, t-tests will be initially used to evaluate differences in the dosages of these markers in the different collection periods and between the treatment groups. Finally, a linear regression model will be used to assess the effect of each marker as a possible predictor of MADRS scores, similarly to the model used for the primary outcome;

  pt-br

  Avaliar alterações nos níveis dos referidos biomarcadores após administração de escetamina, e a relação dessas alterações com o perfil de resposta terapêutica. Para avaliação dos diferentes biomarcadores periféricos, testes-t serão inicialmente utilizados para avaliar diferenças nas dosagens desses marcadores nos diferentes períodos de coleta e entre os grupos de tratamento. Por fim, um modelo de regressão linear será usado para avaliar o efeito de cada marcador como possível preditor dos escores da MADRS, de igual forma ao modelo utilizado para o desfecho primário;

  en

  Assess possible changes in suicidal ideation by comparing scores before (baseline) and after infusions (24 hours after the first and last infusions and 7 days after the last infusion), using item 10 of the MADRS scale. The same model described for the analysis of the primary outcome will be used;

  pt-br

  Avaliar possíveis mudanças na ideação suicida comparando pontuações prévias (baseline) e após as infusões (24 horas após a primeira e última infusões e 7 dias após a última infusão), utilizando o item 10 da escala MADRS. Será utilizado o mesmo modelo descrito para análise do desfecho primário;

  en

  Evaluate possible late effects of treatment on the modification of prognosis - assessed by differences in the need for medication adjustments, need for hospitalization, suicide attempts and need for electroconvulsive therapy - in the longitudinal follow-up period of patients, 1 month, 3 months and 6 months after the end of the protocol;

  pt-br

  Avaliar possíveis efeitos tardios do tratamento na modificação de prognóstico - avaliada por diferenças na necessidade de ajustes medicamentosos, necessidade de hospitalização, tentativas de suicídio e necessidade de realização de eletroconvulsoterapia - no período de acompanhamento longitudinal dos pacientes, 1 mês, 3 meses e 6 meses após o fim do protocolo;

  en

  Evaluate possible changes in patients' quality of life and functionality, comparing measurements (through the WHOQOL-brief and Lawton & Brody scales) before starting the protocol and 7 days after the last infusion and at remote longitudinal follow-up times (1 month , 3 months and 6 months), using the same model described for the analysis of the primary outcome;

  pt-br

  Avaliar possíveis alterações na qualidade de vida e funcionalidade dos pacientes, comparando-se mensurações (através das escalas WHOQOL-brief e Lawton & Brody) antes do início do protocolo e 7 dias após a última infusão e nos momentos de acompanhamento longitudinal remoto (1 mês, 3 meses e 6 meses), usando o mesmo modelo descrito para análise do desfecho primário;

Contacts

• Public contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
  • Phone: +55 -71- 99276 7743
  • Email: lcq@ufba.br
  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   
• Scientific contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
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    • City: Salvador / Brazil
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  • Phone: +55 -71- 99276 7743
  • Email: lcq@ufba.br
  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   
• Site contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
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