RBR-4f9cdj Clinical study to evaluate efficacy, safety and disease-free time with low-dose Oral Isotretinoin compared to…

Date of registration: 05/21/2020 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 05/21/2020 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: A29008154870

• Public title:

  en

  Clinical study to evaluate efficacy, safety and disease-free time with low-dose Oral Isotretinoin compared to Doxycycline in the treatment of papule pustular Rosacea

  pt-br

  Estudo clínico para avaliar eficácia, segurança e tempo livre da doença com Isotretinoína Oral em dose baixa comparada a Doxiciclina no tratamento da Rosácea pápulo pustulosa

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 44333915.7.0000.5505
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • Comitê de ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo
    Issuing authority: 1.071.387

Sponsors

• Primary sponsor: Universidade Federal De São Paulo - UNIFESP
• Secondary sponsor:
  • Institution: Universidade Federal De São Paulo - UNIFESP
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Papule-pustular rosacea

  pt-br

  rosácea pápulo pustulosa

• General descriptors for health conditions:

  en

  L00-L99 XII - Diseases of the skin and subcutaneous tissue

  pt-br

  L00-L99 XII - Doenças da pele e do tecido subcutâneo

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  All participants will perform the following previous laboratory tests to assess the inclusion and exclusion criteria: blood count, total cholesterol and fractions, triglycerides, fasting blood glucose, liver transaminases, alkaline phosphatase, GT range, and in the case of female participants, beta HCG. After the selection and verification of all inclusion and exclusion criteria, signature on the Informed Consent and Authorization Form for Photographs, the research participants will be referred to the UNIFESP Ophthalmology Ambulatory to ophthalmological evaluation and detection of signs and symptoms of ocular rosacea. The eye exam will consist of: 1) visual acuity measurement 2) evaluation of the ocular surface with Bengal Rose 3) evaluation of blepharitis with slit lamp 4) Shirmer test type I and II (with and without anesthetic) 5) Eyelash culture for the Demodex mite (only if necessary - in the presence of eyelid nodules) Then, a facial skin biopsy will be performed in order to confirm the diagnosis of rosacea and obtain a skin fragment to assess epidermal and dermal changes (hematoxylin-eosin or HE stains) and the expression of the following markers, by immunohistochemistry: VEGF, CD 31, TLR-2, cathelicidins, TRPV-1 and iNOS. The biopsy will be performed with a 3 mm punch in the alar groove, close to the nasal wing, on one side of the face, chosen by randomization, before treatments and on the other side (at the end of treatments), a place with excellent healing, followed by suture with 6.0 mononylon thread, leaving the suture line coinciding with the nasogenian groove, making the procedure suitable from an aesthetic point of view. Participants will be divided, according to the randomization list, into 2 groups: - ISO Group: 20 participants submitted to treatment with oral isotretinoin at a dose of 0.3 to 0.4 mg / kg / day, that is, 20 mg / day for participants weighing between 50 and 69 kg and 30 mg / day for those with weight between 70 and 100Kg. Isotretinoin will be administered continuously, orally, once a day, after the main meal, for 16 weeks, associated with the use of sunscreen for sensitive skin, twice a day (in the morning and at 12pm) and at use of eye lubricant several times a day. Women of childbearing potential will use contraception 1 month before, during and 1 month after treatment. - DOXI Group: 20 participants, who will use doxycycline hydrochloride, 100mg / day, administered continuously, orally, once a day, after the main meal, for 16 weeks, associated with sunscreen for sensitive skin, twice a day. (morning and 12pm) and the use of eye lubricant several times a day. Women of childbearing potential will use contraception 1 month before, during and 1 month after treatment Study medications and administration routes: Isotretinoin: boxes with 30 gelatin capsules of 10 mg or 20 mg, oral use, once a day, after main meal. Doxycycline hydrochloride 100mg, oral use, once a day, after main meal. Photoprotector for sensitive skin SPF 30 Eye Lubricant Participants must attend 8 visits previously scheduled. Laboratory tests will be repeated on V3, V4 and V5. Treatment will end at V5 (20 weeks) when a new biopsy will be performed at the same location as the previous one, but on the contralateral side. This biopsy will assess whether the proposed treatments altered the histological and immunohistochemical aspects, allowing to conclude whether the treatments were capable of interfering in the etiopathogenesis of rosacea. All participants will be followed for an additional 24 weeks in order to assess disease relapse and whether there will be a difference between the 2 treatment groups. All participants will be evaluated at the Ophthalmology Outpatient Clinic every 2 months to perform the aforementioned eye exams. Dermatology quality of life index questionnaires will be applied before and after the treatments instituted.

  pt-br

  Todos os participantes realizarão os seguintes exames laboratoriais prévios para avaliação dos critérios de inclusão e exclusão: hemograma, colesterol total e frações, triglicerídeos, glicemia de jejum, transaminases hepáticas, fosfatase alcalina, gama GT, e no caso de participantes do sexo feminino, beta HCG. Após a seleção e verificação de todos os critérios de inclusão e exclusão, assinatura no TCLE e Termo de Autorização para Fotografias, os participantes da pesquisa serão encaminhados ao Ambulatório de Oftalmologia da UNIFESP para avaliação oftalmológica e detecção de sinais e sintomas de rosácea ocular. O exame oftalmológico consistirá de: 1) medida da acuidade visual 2) avaliação da superfície ocular com Rosa Bengala 3) avaliação de blefarite à lâmpada de fenda 4) Teste de Shirmer tipo I e II (com e sem anestésico) 5) Cultura de cílios para o ácaro Demodex (apenas se necessário - na presença de nódulos palpebrais) Em seguida, será realizada a biópsia cutânea facial, a fim de confirmar o diagnóstico de rosácea e obter fragmento de pele para avaliar alterações epidérmicas e dérmicas (colorações pela hematoxilina-eosina ou HE) e a expressão dos seguintes marcadores, por imunohistoquímica: VEGF, CD 31, TLR-2, catelicidinas, TRPV-1 e iNOS. A biópsia será realizada com punch de 3 mm no sulco alar, próximo a asa nasal, de um dos lados da face, escolhido por randomização, antes dos tratamentos e no outro lado (ao final dos tratamentos), local com excelente cicatrização, seguida por sutura com fio mononylon 6.0, deixando a linha de sutura coincidente com o sulco nasogeniano, tornando o procedimento adequado do ponto de vista estético. Os participantes serão divididos, de acordo com lista de randomização, em 2 grupos: • Grupo ISO: 20 participantes submetidos ao tratamento com isotretinoína oral na dose de 0,3 a 0,4 mg/Kg/dia, ou seja, 20mg/dia para os participantes com peso entre 50 e 69Kg e 30mg/dia para aqueles com peso entre 70 e 100Kg. A isotretinoína será administrada de forma contínua, por via oral, uma vez ao dia, após a refeição principal, durante 16 semanas, associada ao uso de filtro solar para pele sensível, 2 vezes ao dia (de manhã e ao meio dia) e ao uso de lubrificante ocular várias vezes ao dia. As mulheres em idade fértil farão uso de método anticoncepcional 1 mês antes, durante e 1 mês depois do tratamento. • Grupo DOXI: 20 participantes, que utilizarão cloridrato de doxiciclina, 100mg/dia, administrada de forma contínua, por via oral, uma vez ao dia, após a refeição principal, durante 16 semanas, associada ao filtro solar para pele sensível, 2 vezes ao dia (de manhã e ao meio dia) e ao uso de lubrificante ocular várias vezes ao dia. As mulheres em idade fértil farão uso de método anticoncepcional 1 mês antes, durante e 1 mês depois do tratamento Medicações do estudo e vias de administração: Isotretinoína: caixas com 30 cápsulas gelatinosas de 10mg ou 20 mg, uso oral, uma vez ao dia, após refeição principal. Cloridrato de doxiciclina 100mg, uso oral, uma vez ao dia, após refeição principal. Fotoprotetor para pele sensível FPS 30 Lubrificante ocular Os participantes deverão comparecer em 8 visitas previamente agendadas. Exames laboratoriais serão repetidos nas V3, V4 e V5. O tratamento terminará na V5 (20 semanas) quando nova biópsia será realizada na mesma localização que a anterior, porém no lado contralateral. Esta biópsia avaliará se os tratamentos propostos alteraram os aspectos histológicos e imunohistoquímicos, permitindo concluir se os tratamentos foram capazes de interferir na etiopatogenia da rosácea. Todos os participantes serão seguidos por mais 24 semanas, a fim de avaliar recidiva da doença e se haverá diferença entre os 2 grupos de tratamento. Todos os participantes serão concomitantemente avaliados no Ambulatório de Oftalmologia a cada 2 meses para realização dos exames oftalmológicos já citados. Questionários de índice de qualidade de vida em dermatologia serão aplicados antes e após os tratamentos instituídos.

• Descriptors:

  en

  D02.455.326.271.665.202.495.325 Isotretinoin

  pt-br

  D02.455.326.271.665.202.495.325 Isotretinoína

  es

  D02.455.326.271.665.202.495.325 Isotretinoína

  en

  D02.455.426.559.847.562.900.200 Doxycycline

  pt-br

  D02.455.426.559.847.562.900.200 Doxiciclina

  es

  D02.455.426.559.847.562.900.200 Doxiciclina

Recruitment

• Study status: Recruitment completed
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 11/12/2015 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  40	-	20 Y	75 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Signature of the Free and Informed Consent Form (ICF) and Authorization Form for Photography before any study procedure; men or women aged between 20 and 75 years old, in good health; clinical diagnosis of papular pustular rosacea, with or without ocular involvement, with or without the presence of phyma, and who have been in the active phase of the disease for at least 1 month before the date of inclusion; participants must present on the day of inclusion at least 6 active lesions on the face (papules or pustules), that is, a score greater than or equal to 3 of the static score of 8 points for global assessment of rosacea by the investigator (Investigator's Global Assessment of Rosacea: 8 Point Static Score); absence of topical or systemic treatment, except sunscreens, for at least 3 months; absence of antibiotic therapy (cyclins, macrolides, metronidazole, azalides), for any reason, for at least 3 months; absence of previous treatment with oral isotretinoin or other systemic retinoid; absence of chemotherapy in the last 3 months; absence of a history of hypersensitivity to the study drugs; absence of infectious or other inflammatory dermatoses on the face; absence of clinical evidence or personal history of immunosuppression; absence of habit of drinking alcoholic beverages; absence of photodermatosis; absence of a previous or current history of collagen diseases; agreement to avoid sun exposure throughout the study and agreement with the conditions of the study, ability to understand and strictly follow the guidelines received and availability to attend periodic reevaluations.

  pt-br

  Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e Termo de Autorização para Fotografia antes de qualquer procedimento do estudo; homens ou mulheres com idades entre 20 e 75 anos, em bom estado de saúde; diagnóstico clínico de rosácea pápulo pustulosa, com ou sem acometimento ocular, com ou sem a presença de fimas, e que estejam na fase ativa da doença há pelo menos 1 mês antes da data de inclusão; Os participantes devem apresentar no dia da inclusão pelo menos 6 lesões ativas na face (pápulas ou pústulas), ou seja, escore maior ou igual a 3 do Escore estático de 8 pontos para avaliação global de rosácea pelo investigador (Investigator’s Global Assessment of Rosacea: 8 Point Static Score); ausência de tratamento tópico ou sistêmico, exceto filtros solares, há pelo menos 3 meses; ausência de uso de antibioticoterapia (ciclinas, macrolídeos, metronidazol, azalídeos), por qualquer motivo, há pelo menos 3 meses; ausência de tratamento prévio com isotretinoína oral ou outro retinóide sistêmico; ausência de quimioterapia nos últimos 3 meses; ausência de história de hipersensibilidade às drogas do estudo; ausência de dermatoses infecciosas ou outras inflamatórias na face; ausência de evidência clínica ou antecedente pessoal de imunossupressão; ausência de hábito de ingerir bebidas alcoólicas; ausência de fotodermatose; ausência de história prévia ou atual de doenças do colágeno; concordância em evitar a exposição solar durante todo o estudo e concordância com as condições do estudo, capacidade de compreender e seguir rigorosamente as orientações recebidas e disponibilidade para comparecer às reavaliações periódicas.

• Exclusion criteria:

  en

  Men and women who do not agree with the conditions of the study or without the ability to understand and strictly follow the guidelines received, without availability to attend periodic reevaluations or who refuse to sign the ICF; pregnant or lactating women; women of childbearing age and with sexual activity who refuse to use any method of contraception, such as oral, implantable, injectable or intrauterine contraceptives, introduced at least 120 days after the start of treatment; participant with exclusively phymatous rosacea (type 4); report of abuse of alcoholic beverages and / or illicit drugs; topical or systemic treatment, except sunscreens, for less than 3 months; use of antibiotic therapy (cyclins, macrolides, metronidazole, azalides), for any reason, for at least 3 months; previous treatment with oral isotretinoin; history of non-adherence to previous clinical treatments; previous or current history of collagen diseases; clinical evidence or history of immunodeficiency; use of any immunosuppressive and, or immunomodulatory medication in the last 3 months, topical or systemic; chemotherapy in the last 3 months; history of inflammatory bowel disease or regional enteritis and / or similar symptoms and any clinical observation made by the investigator that prevents participation in the study; presence of significant hepatic laboratory alterations, that is, values of transaminases 2 times above the upper limit of normality; diabetic patients, with fasting blood glucose values above 110mg / dl; presence of significant lipid changes (triglycerides above 300 mg / dl; total cholesterol above 250 mg / dl); presence of leukopenia (leukocytes under 3000 / mm3); history of hypersensitivity to isotretinoin and parabens or doxycycline hydrochloride; previous history of hypervitaminosis A; previous history of bone and or muscle changes and patients in use or who may need the following medications, for systemic use, due to the risk of interaction with the study drug: vitamin A or vitamin complexes with vitamin A up to 30 days ago; carbamazepine up to 7 days ago and cyclin class antibiotics up to 30 days ago

  pt-br

  Homens e mulheres que não concordem com as condições do estudo ou sem capacidade de compreender e seguir rigorosamente as orientações recebidas, sem disponibilidade para comparecer as reavaliações periódicas ou que se recusem a assinar o TCLE; mulheres grávidas ou em período de lactação; mulheres em idade fértil e com atividade sexual que se recusem a fazer uso de algum método de anticoncepção, como anticoncepcionais orais, implantáveis, injetáveis ou intra-uterinos, introduzido há pelo menos 120 dias do início do tratamento; participante portador de rosácea exclusivamente fimatosa (tipo 4); relato de uso abusivo de bebidas alcoólicas e/ou drogas ilícitas; tratamento tópico ou sistêmico, exceto filtros solares, há menos de 3 meses; uso de antibioticoterapia (ciclinas, macrolídeos, metronidazol, azalídeos), por qualquer motivo, há pelo menos 3 meses; tratamento prévio com isotretinoína oral; história de não adesão a tratamentos clínicos anteriores; história prévia ou atual de doenças do colágeno; evidência clínica ou histórico de imunodeficiência; uso de qualquer medicamento imunossupressor e/ou imunomodulador nos últimos 3 meses, tópico ou sistêmico; quimioterapia nos últimos 3 meses; histórico de doença inflamatória intestinal ou enterite regional e/ou sintomas similares e qualquer observação clínica feita pelo investigador que impeça a participação no estudo; presença de alterações laboratoriais hepáticas significativas, ou seja, valores de transaminases 2 vezes acima do limite superior de normalidade; pacientes diabéticos, com valores de glicemia de jejum acima de 110mg/dl; presença de alterações lipídicas significativas (triglicérides maior 300 mg/dl; colesterol total maior 250 mg/dl); presença de leucopenia (leucócitos menor 3000/mm3); história de hipersensibilidade à isotretinoína e parabenos; história anterior de hipervitaminose A; história prévia de alterações ósseas e/ou musculares e pacientes em uso ou que venham a necessitar das seguintes medicações, de uso sistêmico, pelo risco de interação com a droga do estudo: vitamina A ou complexos vitamínicos com vitamina A até há 30 dias; carbamazepina até há 7 dias e antibióticos da classe das ciclinas até há 30 dias; história de hipersensibilidade ao cloridrato de doxiciclina

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Parallel	2	Open	Randomized-controlled	4

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Expected outcome 1 It is expected to find that oral Isotretinoin is a therapeutic option with similar or superior effect to doxycycline in the treatment of moderate to severe cutaneous and ocular rosacea. The evaluation of the effectiveness of the treatment will be made by comparing the following methods, throughout all visits: Opinion of research participants This assessment will follow a 6-point scale (for skin and eyes): 1-much worse; 2 - worse; 3- unchanged; 4- better; 5- much better; 6- total regression of injuries Principal investigator assessment based on the 8-point static score for global rosacea assessment by the investigator (Investigator’s Global Assessment of Rosacea: 8 Point Static Score) Principal investigator assessment based on Rosacea Clinical Scorecard (Wilkin 2004) Blind opinion of 2 independent observers, dermatologists, based on the comparison of pre- and post-treatment photographs, according to the Global Assessment of Rosacea Subtypes (Wilkin 2004) Ophthalmologist's opinion based on the comparison of pre and post treatment eye exams according to the following classification 0: absence of ocular involvement; 1 (mild): signs and symptoms affecting the margin of the eyes and / or the Meibomius glands; 2 (moderate): signs and symptoms affecting the inner region of the eyelids, fluid secretion or the ocular surface; 3 (severe): presence of corneal injury with potential risk of loss of vision (Wilkin 2004) Assessment of the following ophthalmic signs and symptoms: Tearing, bulbar or eyelid conjunctiva, presence of telangiectasias in the conjunctiva or palpebral margin, periocular erythema, presence of hordeolus, foreign body sensation, feeling of sand in the eyes, burning, itching, dryness ocular, sensitivity to light, blurred vision. For each of them, a 4-point scale will be applied: 1- absence of the sign or symptom; 2- light; 3- moderate; 4- severe

  pt-br

  Desfecho esperado 1 Espera-se encontrar que Isotretinoína oral é opção terapêutica com eficácia semelhante ou superior à doxiciclina no tratamento da rosácea cutânea e ocular moderada a grave. A avaliação da eficácia do tratamento será feita através da comparação dos seguintes métodos, ao longo de todas as visitas: Opinião dos participantes da pesquisa Essa avaliação seguirá uma escala de 6 pontos (para pele e olhos): 1-muito pior; 2 – pior; 3- inalterado; 4- melhor; 5- muito melhor; 6- regressão total das lesões Avaliação do investigador principal baseada no Escore estático de 8 pontos para avaliação global de rosácea pelo investigador (Investigator’s Global Assessment of Rosacea: 8 Point Static Score) Avaliação do investigador principal baseada na Pontuação Clínica da Rosácea (Rosacea clinical scorecard) (Wilkin 2004) Opinião cega de 2 observadores independentes, dermatologistas, baseada na comparação das fotografias pré e pós-tratamento, de acordo com a Avaliação Global dos Subtipos de Rosácea (Wilkin 2004) Opinião do médico oftalmologista baseada na comparação dos exames oftalmológicos pré e pós tratamento de acordo com a seguinte classificação 0: ausência de acometimento ocular; 1 (leve): sinais e sintomas afetando a margem dos olhos e/ou as glândulas de Meibomius; 2 (moderado): sinais e sintomas afetando a região interna das pálpebras, secreção de fluidos ou a superfície ocular; 3 (grave): presença de lesão na córnea com risco potencial de perda da visão (Wilkin 2004) Avaliação dos seguintes sinais e sintomas oftalmológicos: Lacrimejamento, eritema bulbar ou na conjuntiva palpebral, presença de telangiectasias na conjuntiva ou margem palpebral, eritema periocular, presença de hordéolo, sensação de corpo estranho, sensação de areia nos olhos, ardor, prurido, ressecamento ocular, sensibilidade à luz, visão turva. Para cada um deles, será aplicada escala de 4 pontos: 1- ausência do sinal ou sintoma; 2- leve; 3- moderado; 4- grave

  en

  Expected outcome 2 It is expected to find that Oral isotretinoin is safe and well tolerated for the treatment of moderate to severe cutaneous and ocular rosacea. Safety and tolerability assessment will be carried out by the methods: observation of tolerance of study medications and topical products Occurrence of adverse events reported by patients and / or observed by the investigator, classified as mild, moderate and severe Assessment of liver function, lipid profile, fasting blood glucose, blood count and beta HCG in the case of female participants, before, after 1, 2 months and at the end of treatment (4 months).

  pt-br

  Desfecho esperado 2 Espera-se encontrar que a Isotretinoína oral é segura e bem tolerada para o tratamento da rosácea cutânea e ocular moderada a grave. Avaliação da segurança e tolerabilidade será realizada pelos métodos: Observação de tolerância às medicações do estudo e aos produtos tópicos Ocorrência de eventos adversos reportados pelos pacientes e/ou observados pelo investigador, classificados em leve, moderado e grave Avaliação da função hepática, perfil lipídico, glicemia de jejum, hemograma e beta HCG no caso de participantes do sexo feminino, antes, após 1, 2 meses e ao final do tratamento (4 meses).

• Secondary outcomes:

  en

  Expected outcome 3 It is expected to find that Oral isotretinoin improves the quality of life of the study participants through the application of the questionnaire on the quality of life index in Dermatology - Dermatology Life Quality Index or DLQI (Finlay, 1994), before and at the end of treatments, already validated for Brazil - DLQI-BR (Ferraz, 2006)

  pt-br

  Desfecho esperado 3 Espera-se encontrar que a Isotretinoína oral melhore a qualidade de vida dos participantes do estudo através da Aplicação do questionário de índice qualidade de vida em Dermatologia – Dermatology Life Quality Index ou DLQI (Finlay, 1994), antes e ao final dos tratamentos, já validado para o Brasil – DLQI-BR (Ferraz, 2006)

  en

  Expected outcome 4 It is expected to find that Isotretinoin is able to alter the expression of cutaneous markers of rosacea through the evaluation of histological and immunohistochemical changes in a skin fragment obtained by biopsy with a 3 mm punch in a standardized area in the region close to the nasal wing, in the alar sulcus, before and at the end of the treatment. For immunohistochemistry, the following markers will be used: VEGF, CD 31, TLR-2, Catelicidins, TRPV-1 and iNOS

  pt-br

  Desfecho esperado 4 Espera-se encontrar que Isotretinoína seja capaz de alterar a expressão de marcadores cutâneos da rosácea através da avaliação das modificações histológicas e imunohistoquímicas, em fragmento de pele obtido por biópsia com punch de 3 mm em área padronizada na região próxima a asa nasal, no sulco alar, antes e ao final do tratamento. Para a imunohistoquímica serão utilizados os seguintes marcadores: VEGF, CD 31, TLR-2, Catelicidinas, TRPV-1 e iNOS

  en

  Expected outcome 5 It is expected to find that Isotretinoin is capable of providing longer periods of disease remission than doxycycline through the follow-up of study participants for a further 6 months after the end of treatment, for the assessment of recurrences of rosacea

  pt-br

  Desfecho esperado 5 Espera-se encontrar que isotretinoína seja capaz de proporcionar períodos de remissão da doença mais prolongados do que a doxiciclina através do acompanhamento dos participantes do estudo por mais 6 meses após término do tratamento, para avaliação de recidivas da rosácea

Contacts

• Public contact
  • Full name: Fabíola Rosa Picosse
  • • Address: Rua Estado de Israel, 192
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 04022-000
  • Phone: +55(11)999336183
  • Email: bioepm@yahoo.com.br
  • Affiliation: Universidade Federal De São Paulo - UNIFESP
   
• Scientific contact
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