RBR-44msqcs Randomized, crossover, placebo-controlled clinical trial to evaluate the effect and safety of sketamine in aiding the im...

Date of registration: 07/05/2023 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 07/05/2023 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1282-4715

• Public title:

  en

  Randomized, crossover, placebo-controlled clinical trial to evaluate the effect and safety of sketamine in aiding the improvement of standard care for Post Traumatic Stress Disorder

  pt-br

  Estudo clínico, controlado aleatório, cruzado, controlado por placebo, para avaliar o efeito e segurança da Escetamina no auxilio da melhora do tratamento padrão do Transtorno de Estresse Pós-Traumático

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 46798921.4.0000.0049
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 5.380.799
    Issuing authority: Comité de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia

Sponsors

• Primary sponsor: Universidade Federal da Bahia
• Secondary sponsor:
  • Institution: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado da Bahia - FAPESB

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Post-traumatic stress state

  pt-br

  Estado de "stress" pós-traumático

• General descriptors for health conditions:

  en

  F03 mental disorders

  pt-br

  F03 Transtornos Mentais

• Specific descriptors:

  en

  F43.1 post traumatic stress state

  pt-br

  F43.1 estado de stress pós traumático

Interventions

• Interventions:

  en

  Randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy of esketamine in augmenting standard treatment of post-traumatic stress disorder. 35 patients aged 18 to 65 years with diagnoses of PTSD will receive the study medication (esketamine) in a crossover, double-blind, active placebo-controlled (midazolam) design added to standard care. Standard treatment is understood as the therapy instituted naturally, initiated before entering the study. The study medication will be esketamine in intravenous infusion. Individuals will receive an infusion of midazolam (0.045mg/kg) and another of esketamine (0.5mg/kg), one week apart. Patients will be randomly assigned to the order in which they received the two infusions (esketamine-midazolam or midazolam-esketamine) using a list of random numbers. Study solutions will be provided in identical 50 mL syringes containing either midazolam or esketamine with the additional volume of saline for a total of 50 mL. Esketamine forms a clear solution when dissolved in 0.9% saline just like midazolam. All study infusions will be administered intravenously over 40 minutes via an infusion pump. Patients will receive a single dose of esketamine or midazolam, given intravenously (through a vein) over 40 minutes. After 7 days, patients receive another dose of study drug in a crossover fashion; that is, those who previously used esketamine are switched to receive placebo, and those who received placebo are switched to esketamine. During the infusions, pulse oximetry (measurement of oxygen in the blood), heart rate and blood pressure will be measured continuously from 15 minutes before to 4 hours after each dose of esketamine or placebo to monitor safety. No patient will be released from the study protocol without all the conditions that guarantee their safety being established. Interviews and Rating Scales: Patients will complete a series of psychiatric rating scales to assess the effects of the study medication. Rating scales are repeated at each visit during the study, with each time taking about 40 minutes. The instruments, scales and questionnaires will be described later. Neuropsychological Assessment: patients will undergo a neuropsychological assessment focusing on intelligence assessment, as an inclusion criterion for the study sample, and on executive functions - higher-level mental functions, namely: working memory, inhibitory control and cognitive flexibility and, finally, recognition of emotions. Patients will be evaluated 7 days before the first infusion and 7, 14 and 21 days after the first infusion. Profile and personality characteristics will also be evaluated at 7 days before the first infusion and 14 days after the first infusion. Physical Examination and Laboratory Tests: Patients will have a physical examination, blood laboratory tests (BDNF, cytokines, epigenetics, metabolomics, and serum levels of esketamine and its metabolites), weight measurements, and an electrocardiogram (ECG) at baseline and at the end of the study. Peripheral blood will be collected at 8 time points for each infusion (active drug or placebo), which will be: just before the infusion, 5 minutes, 20 minutes, 40 minutes, 120 minutes, 240 minutes, 24 hours after and 7 days after each infusion. Each blood sample will then be processed to assess levels of BDNF, IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN-G, microRNA 206 and 1202 and serum levels of esketamine.

  pt-br

  Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado, controlado por placebo para avaliar a eficácia da escetamina na potencialização do tratamento padrão do transtorno de estresse pós traumático.35 pacientes com idade entre 18 e 65 anos com diagnósticos de TEPT receberão a medicação de estudo (escetamina), em desenho cruzado, duplo-cego, controlado com placebo ativo (midazolam), adicionado ao tratamento padrão. Entende-se por tratamento padrão a terapêutica instituída naturalisticamente, iniciada antes da entrada no estudo. A medicação de estudo será a escetamina em infusão endovenosa. Os indivíduos receberão uma infusão de midazolam (0,045mg/kg) e outra de escetamina (0.5mg/kg), com uma semana de intervalo. Os pacientes serão aleatoriamente designados para a ordem em que receberam as duas infusões (escetamina-midazolam ou midazolam-escetamina) por meio de uma lista de números aleatórios. As soluções de estudo serão fornecidas em seringas idênticas de 50 mL, contendo midazolam ou escetamina com o volume adicional de solução salina para um total de 50 mL. A escetamina forma uma solução clara quando dissolvida em solução salina a 0,9% assim como o midazolam. Todas as infusões do estudo serão administradas por via endovenosa, durante 40 minutos, através de uma bomba de infusão. Os pacientes receberão uma dose única de escetamina ou midazolam, administrada por via intravenosa (através de uma veia) por mais de 40 minutos. Após 07 dias, os pacientes recebem outra dose da droga do estudo de forma cruzada; isto é, aqueles que anteriormente usaram escetamina são trocados para receber placebo, e aqueles que receberam placebo são transferidos para escetamina. Durante as infusões, oximetria de pulso (medição de oxigênio no sangue), frequência cardíaca e pressão arterial serão medidas continuamente de 15 minutos antes até 4 horas após cada dose de escetamina ou placebo para monitorar a segurança. Nenhum paciente será liberado do protocolo do estudo sem que todas as condições que garantam a sua segurança sejam estabelecidas. Entrevistas e escalas de avaliação: os pacientes responderão uma série de escalas de avaliação psiquiátrica, para avaliar os efeitos do medicamento do estudo. As escalas de avaliação são repetidas em cada visita durante o estudo, com cada tempo demorando cerca de 40 minutos. Os instrumentos, escalas e questionários serão descritos posteriormente. Avaliação Neuropsicológica: os pacientes serão submetidos à avaliação neuropsicológica com foco na avaliação da inteligência, como critério de inclusão na para a amostra do estudo, e nas funções executivas – funções mentais de nível superior, à saber: memória operacional, controle inibitório e flexibilidade cognitiva e, por fim, reconhecimento de emoções. Os pacientes serão avaliados 7 dias antes da primeira infusão e 7,14 e 21 dias após a primeira infusão. Perfil e características de personalidade serão avaliado também nos momentos de 7 dias antes da primeira infusão e 14 dias após ta primeira infusão. Exame físico e exames laboratoriais: os pacientes realizarão exame físico, exames laboratoriais de sangue (BDNF, citocinas, epigenética, metabolômica e nível sérico da escetamina e seus metabólitos), medidas de peso e eletrocardiograma (ECG) no início e no final do estudo. O sangue periférico será coletado em 8 pontos de tempo para cada infusão (droga ativa ou placebo), que será: logo antes da infusão, 5 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 120 minutos, 240 minutos, 24 horas após e 7 dias após cada infusão. Cada amostra de sangue então será processada para avaliar os níveis de BDNF, IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-G, microRNA 206 e 1202 e níveis séricos da escetamina.

• Descriptors:

  en

  D27.505.954.427.700.122 Antidepressive Agents

  pt-br

  D27.505.954.427.700.122 Fármaco Antidepressivo

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 09/30/2021 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  35	-	18 Y	65 Y

• Inclusion criteria:

  en

  Male or female, eighteen to sixty-five years old. Level of understanding sufficient to agree to the necessary tests and exams and sign the Free and Informed Consent Form. Fulfill the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, for the diagnosis of post-traumatic stress disorder, from the structured diagnostic interview The Mini International Neuropsychiatric Interview. Initial score of at least fifty points on the Clinician-Administered Post Traumatic Stress Disorder Scale. A woman of childbearing age who agrees to use contraceptive methods or to commit to abstaining from sexual activity in order not to become pregnant during the study

  pt-br

  Indivíduos do sexo masculino ou feminino, de dezoito a sessenta e cinco anos. Nível de compreensão suficiente para concordar com os testes e exames necessários e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Preencher os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta edição, para o diagnóstico de transtorno de estresse pós-traumático, a partir da entrevista diagnóstica estruturada The Mini International Neuropsychiatric Interview Pontuação inicial de pelo menos cinquenta pontos na Escala de Transtorno de Estresse Pós-traumático Administrada pelo Clínico. Mulher em idade fértil que concordar em fazer uso de métodos contraceptivos ou em comprometer em se manter abstêmia de atividade sexual com finalidade de não engravidar durante o estudo.

• Exclusion criteria:

  en

  Diagnosis of bipolar disorder and schizophrenia or any other psychotic disorder. Current diagnosis of bulimia or anorexia nervosa. Individuals with a history of alcohol or drug use disorder (other than nicotine or caffeine) within the last 3 months and must have a negative alcohol and drug test at screening. Women who are pregnant or breastfeeding. Serious and unstable clinical diseases. History of seizures without a clear and resolved etiology. Treatment with a monoamine oxidase inhibitor within 4 weeks prior to the study. Treatment with any other concomitant medication that may interfere with the outcome assessment or participant safety (benzodiazepines, scopolamine, antihistamines, psilocybin, methamphetamines, propranolol). In case of use of a benzodiazepine for the treatment of insomnia, the dose should be reduced, use a non-benzodiazepine hypnotic and wait three half-lives for entry into the study. Presence of any clinical disease that may alter the morphology and/or physiology of the brain. Clinically significant abnormal laboratory tests. Investigators or their immediate family members. Active suicide risk. Severe depression (score greater than 28 on the Montgomery-Asberg Depression Scale). Patients who, after randomization, need to change the standard treatment with drug withdrawal or inclusion of new ones in their treatment regimen for post-traumatic stress disorder should be excluded from the study to minimize potential biases caused by differences between groups. The last addition, change, or dose increase of antidepressant should be 30 days apart before randomization. Women of childbearing age who do not use contraceptive methods or do not abstain from sexual activity or become pregnant during the study will be excluded

  pt-br

  Diagnóstico de transtorno bipolar do humor e de esquizofrenia ou qualquer outro transtorno psicótico. Diagnóstico atual de bulimia ou anorexia nervosa. Indivíduos com história de transtorno de uso de álcool ou drogas (exceto nicotina ou cafeína) nos últimos 3 meses e devem ter um teste negativo de álcool e drogas na triagem. Mulheres que estejam grávidas ou amamentando. Doenças clínicas graves e instáveis. História de convulsões sem uma etiologia clara e resolvida. Tratamento com inibidor da monoamina oxidase dentro de 4 semanas antes do estudo. Tratamento com qualquer outra medicação concomitante que possa interferir na avaliação dos resultados ou segurança do participante (benzodiazepínicos, escopolamina, antihistamínicos, psilocibina, metafetaminas, propanolol). Em caso de uso de benzodiazepínico para tratamento de insônia, deverá ser reduzida a dose, usar hipnótico não benzodiazepínico e esperar três meias vidas para entrada no estudo. Presença de qualquer doença clínica que possa alterar a morfologia e / ou fisiologia do cérebro. Testes laboratoriais anormais clinicamente significativos. Investigadores ou seus familiares imediatos. Risco ativo de suicídio. Depressão grave (pontuação maior que 28 na Escala de Depressão de Montgomery-Asberg). Os pacientes que, após a randomização, necessitarem mudar o tratamento padrão com retirada de drogas ou inclusão de novas ao seu esquema terapêutico para transtorno de estresse pós-traumático deverão ser desligados do estudo para minimizar potenciais vieses provocados por diferenças entre os grupos. A última adição, troca ou aumento de dose de antidepressivo deve ter intervalo de 30 dias antes da randomização. Será excluída mulher em idade fértil que não fizer uso de métodos contraceptivos ou não se manter abstêmia de atividade sexual ou engravidar durante o estudo

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Cross-over	2	Double-blind	Randomized-controlled	3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To compare between the control and placebo groups of changes in post-traumatic stress disorder symptoms measured from the change in the Impact of Event Scale–Revised total score between the pre-drug assessment and the assessment 24 hours after application. We will use as a method a linear mixed model of fixed effects using the Impact of Event Scale – Revised scores as the dependent variable, time (representing the different moments), treatment and their interaction as fixed effects and individuals as random effects. Main effects will be analyzed using the F statistic, and post hoc paired analyzes will be conducted with Tukey correction for multiple comparisons. The constrained maximum likelihood estimate will be used to analyze incomplete data. Significant effects will be examined with simple effects tests. The primary analysis will follow the intent-to-treat principle. Significance is assessed at P < 0.05, two-tailed.

  pt-br

  Comparar as mudanças dos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático medida a partir da variação na pontuação total da escala Impact of Event Scale– Revised entre a avaliação antes da aplicação das drogas e a avaliação 24 horas após a aplicação. Utilizaremos como método um modelo misto linear de efeitos fixos utilizando as pontuações da escala Impact of Event Scale– Revised como variável dependente, tempo (representando os diferentes momentos), tratamento e sua interação como efeitos fixos e indivíduos como efeitos aleatórios. Os efeitos principais serão analisados usando a estatística F, e análises post hoc pareadas serão conduzidas com correção de Tukey para comparações múltiplas. A estimativa de máxima verossimilhança restrita será usada para analisar dados incompletos. Efeitos significativos serão examinados com testes de efeitos simples. A análise primária seguirá o princípio de intenção de tratar. A significância é avaliada em P < 0,05, bicaudal.

• Secondary outcomes:

  en

  To evaluate the changes in post-traumatic stress disorder symptoms measured from the variation in the total score of the Impact of Event Scale– Revised scale, between the assessment before drug administration and the assessment 48 hours after application. We will use the method described for the primary outcome.

  pt-br

  Avaliar as mudanças dos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático medida a partir da variação na pontuação total da escala Impact of Event Scale– Revised, entre a avaliação antes da aplicação das drogas e a avaliação 48 horas após a aplicação. Utilizaremos como método o descrito para o desfecho primário.

  en

  Evaluate the changes in symptoms of post-traumatic stress disorder measured from the variation in the total score of the Impact of Event Scale– Revised scale, between the assessment before drug administration and the assessment 72 hours after application. We will use the method described for the primary outcome.

  pt-br

  Avaliar as mudanças dos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático medida a partir da variação na pontuação total da escala Impact of Event Scale– Revised, entre a avaliação antes da aplicação das drogas e a avaliação 72 horas após a aplicação. Utilizaremos como método o descrito para o desfecho primário.

  en

  Evaluate the changes in symptoms of post-traumatic stress disorder measured from the variation in the total score of the Impact of Event Scale– Revised scale, between the evaluation before drug administration and the evaluation 7 days after application. We will use the method described for the primary outcome.

  pt-br

  Avaliar as mudanças dos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático medida a partir da variação na pontuação total da escala Impact of Event Scale– Revised, entre a avaliação antes da aplicação das drogas e a avaliação 7 dias após a aplicação. Utilizaremos como método o descrito para o desfecho primário.

  en

  To compare the proportion of responders (subjects who achieved a reduction of at least 50% of symptoms by the Impact of Event Scale–Revised scale) of the control group and placebo after 24 hours of application. We will use as a method to compare the proportions of the placebo and control groups using Pearson's chi-square test or Fisher's exact test for proportions. Differences will be accepted using a 95% confidence interval, in a one-sided test.

  pt-br

  Comparar a proporção de respondedores (sujeitos que obtiveram redução de pelo menos 50% dos sintomas pela escala Impact of Event Scale– Revised) do grupo controle e placebo após 24 horas da aplicação. Utilizaremos como método a comparação de proporção dos grupos placebo e controle pelo Teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher para proporções. Serão aceitas diferenças utilizando um intervalo de confiança de 95%, em um teste unilateral.

  en

  Evaluate the changes in symptoms from the variation in the total score of the Clinical Global Impression–Severity, Clinical Global Impression–Improvemen, Patient Global Impression of Severity, Patient Global Impression of Change, and Montgomery-Asberg depression scale scales between assessment before application of drugs and evaluations for days 2, 3, 4, 7 and 14 after application. We will use the method described for the primary outcome.

  pt-br

  Avaliar as mudanças dos sintomas a partir da variação na pontuação total das escalas Clinical Global Impression–Severity, Clinical Global Impression–Improvemen, Patient Global Impression of Severity, Patient Global Impression of Change e escala de depressão Montgomery-Asberg entre a avaliação antes da aplicação das drogas e as avaliações para os dias 2, 3, 4, 7 e 14 após a aplicação. Utilizaremos como método o descrito para o desfecho primário.

  en

  To assess changes in post-traumatic stress disorder symptom clusters (intrusion, avoidance, excitability and reactivity, negative mood, and cognition) measured from the variation in scores for each subscale of the Post-Traumatic Stress Disorder Scale Administered by Clinical, between the evaluation before the application of the drugs and the evaluation of 7 days and 14 days after application. We will use the method described for the primary outcome.

  pt-br

  Avaliar as mudanças dos grupos de sintomas de transtorno de estresse pós-traumático (intrusão, evitação, excitabilidade e reatividade, humor negativo e cognição) medidas a partir da variação na pontuação de cada subescala da escala Escala de Transtorno de Estresse Pós-traumático Administrada pelo Clínico, entre a avaliação antes da aplicação das drogas e a avaliação de 7 dias e de 14 dias após aplicação. Utilizaremos como método o descrito para o desfecho primário.

  en

  To detect possible biological predictors, by verifying the capacity of peripheral biomarkers such as BDNF, cytokines (IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN), microRNAs, tryptophan metabolites, urea and esketamine serum level and their respective metabolites can predict and/or quantify symptom response to esketamine treatment. We will use the general linear model of repeated measures as a method to assess changes over time in Impact of Event Scale–Revised scores and levels of biomarkers and assess possible differences between the two intervention groups. Differences in biomarker levels over time between responders and non-responders will be analyzed with the same model. Spearman rank correlation coefficients will be used to assess the relationship between biomarker levels and Impact of Event Scale–Revised scale scores at each time point, and between changes in biomarker levels and Impact scale scores. of Event Scale– Revised from baseline to 24 hours. We will use a multiple linear regression model to assess the ability of biomarker levels to predict changes in IES – R scores. Significance is assessed at P < 0.05, two-tailed.

  pt-br

  Detectar possíveis preditores biológicos, por meio da verificação da capacidade dos biomarcadores periféricos como o BDNF, citocinas (IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN), microRNAs, metabólitos do triptofano, uréia e nível sérico da escetamina e seus respectivos metabólitos poderem predizer e/ou quantificar a resposta dos sintomas ao tratamento com escetamina. Utilizaremos como método o modelo linear geral de medidas repetidas para avaliar as mudanças ao longo do tempo das pontuações da escala Impact of Event Scale– Revised e dos níveis dos biomarcadores e avaliar possíveis diferenças entre os dois grupos de intervenção. As diferenças dos níveis dos biomarcadores ao longo do tempo entre respondedores e não respondedores serão analisadas com o mesmo modelo. Serão usados os coeficientes de correlação de posto de Spearman para avaliar a relação entre os níveis dos biomarcadores e os as pontuações da escala Impact of Event Scale– Revised de cada ponto de tempo, e entre as mudanças dos níveis de biomarcadores e pontuações da escala Impact of Event Scale– Revised desde a linha de base até 24 horas. Usaremos um modelo de regressão linear múltipla para avaliar a capacidade dos níveis de biomarcadores para prever alterações nas pontuações do IES – R. A significância é avaliada em P < 0,05, bicaudal.

  en

  To detect possible clinical predictors of therapeutic efficacy, such as sociodemographic data, Trauma History Questionnaire and DUKE's religiosity scale scores obtained before medication applications. Also scores from the Mystical Experiences Questionnaire applied 2 hours after the interventions. In addition to these instruments, neuropsychological assessment will be used (as detailed in the Procedures section). We will use as a method those described for detection of biomarkers.

  pt-br

  Detectar os possíveis preditores clínicos de eficácia terapêutica, como dados sociodemográficos, pontuações da escala Trauma History Questionnaire e da escala de religiosidade de DUKE obtidos antes das aplicações das medicações. Também pontuações do Questionário de Experiências Místicas aplicado 2 horas após as intervenções. Além destes instrumentos, será usada a avaliação neuropsicológica (conforme já detalhada na sessão Procedimentos). Utilizaremos como método os descritos para detecção de biomarcadores.

  en

  Evaluate the safety that will include the use of instruments: Clinician Administrated Dissociative States Scale, subscale of positive symptoms of Brief Psychiatric Assessment Scale and Young Mania Scale. The recording of treatment-emergent adverse events will be performed using the Ketamine Side Effect Tool. Clinical laboratory tests, 12-lead electrocardiogram, monitoring and recording of vital signs and physical examination will be performed. All treatment-emergent adverse effects will be followed for satisfactory resolution or a clinically stable outcome.

  pt-br

  Avaliar a segurança que incluirão o uso dos instrumentos: Clinician Administrated Dissociative States Scale, subescala de sintomas positivos de Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica e Escala de Mania de Young. O registro de eventos adversos emergentes do tratamento será realizado por meio da Ketamine Side Effect Tool. Serão realizados testes laboratoriais clínicos, eletrocardiograma de 12 derivações, monitoramento e registro de sinais vitais e exame físico. Todos os efeitos adversos emergentes do tratamento serão seguidos para resolução satisfatória ou para um desfecho clinicamente estável.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
  • Phone: +55 -71- 99276 7743
  • Email: lcq@ufba.br
  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   
• Scientific contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
  • Phone: +55 -71- 99276 7743
  • Email: lcq@ufba.br
  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   
• Site contact
  • Full name: Lucas de Castro Quarantini
  • • Address: Rua Augusto Viana, s/n, Canela
    • City: Salvador / Brazil
    • Zip code: 41110-060
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  • Affiliation: Hospital Universitário Professor Edgard Santos
   

Additional links:

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