RBR-3rmx79q Evaluation of early Methylene Blue in the microcirculation of patients with Generalized Infections: a feasibility rando...

Date of registration: 12/01/2025 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 12/01/2025 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1331-7627

• Public title:

  en

  Evaluation of early Methylene Blue in the microcirculation of patients with Generalized Infections: a feasibility randomized controlled trial

  pt-br

  Avaliação do uso precoce de Azul de Metileno na microcirculação de pacientes com Infecção Generalizada: estudo clínico randomizado de factibilidade

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 93099325.5.0000.0020
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 7.955.174
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Paraná - PUC/PR

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital Santa Casa de Curitiba
• Secondary sponsor:
  • Institution: Centro de Estudos e Pesquisa em Emergências Médicas e Terapia Intensiva
• Supporting source:
  • Institution: Centro de Estudos e Pesquisa em Emergências Médicas e Terapia Intensiva
  • Institution: Hospital Santa Casa de Curitiba

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Septic shock

  pt-br

  Choque séptico

• General descriptors for health conditions:

  en

  C01.757 Sepsis

  pt-br

  C01.757 Sepse

• Specific descriptors:

  en

  C01.757.800 Septic shock

  pt-br

  C01.757.800 Choque séptico

Interventions

• Interventions:

  en

  Pilot study of an open-label, randomized, controlled, single-center clinical trial with two treatment arms: intervention group (methylene blue plus standard treatment) and control group (standard treatment). With the objective of evaluating the feasibility and viability of the study protocol, to refine the methodology and to estimate parameters for sample size calculation in order to conduct a larger-scale clinical trial, this study intends to include 50 participants. The allocation list for randomization will be generated by R software. Randomization will be performed in blocks, individually, until 50 participants are included in the study. Only after the inclusion of the patient informations in the RedCap electronic data platform, the group to which the participant is allocated will be revealed. The intervention group (n=25) will receive methylene blue at a dose of 100mg (diluted in 100ml of 5% glucose solution) as a continuous infusion for 6 hours per day, for 3 days, combined with standard treatment according to international guidelines for sepsis and septic shock management. The 3 consecutive methylene blue infusions, lasting 6 hours each, will be performed every 24 hours from randomization: the first at time zero (T0), the second 24 hours after the first infusion (T24), and the third 48 hours after the first infusion (T48), considering T0 as the moment of patient randomization in the study. The control group (n=25) will receive standard treatment according to international guidelines for sepsis and septic shock management. At predetermined times in the study and serially, both the control group and the intervention group will have capillary refill time measurements taken for comparison between groups (a thin microscopy glass slide is pressed against the ventral surface of the distal phalanx of the right second finger. The glass slide must be kept pressed until the skin becomes pale and then maintained for 10 seconds. The time for return to normal coloration, recorded by stopwatch, defines the capillary refill time. If greater than 3 seconds, it is considered abnormal).

  pt-br

  Estudo piloto de ensaio clínico randomizado e controlado, aberto, unicêntrico, com dois esquemas de tratamento: grupo intervenção (azul de metileno associado ao tratamento padrão) e grupo controle (tratamento padrão).Com o objetivo de avaliar a viabilidade e a factibilidade do protocolo de estudo, para refinar a metodologia e para estimar os parâmetros para cálculo amostral a fim de realizar um ensaio clínico em maior escala, este estudo pretende incluir 50 participantes. A lista de alocação para randomização dos participantes na pesquisa será gerada pelo software R. A randomização será realizada em blocos, de forma individual, até que sejam incluídos os 50 participantes no estudo. Somente após a inclusão das informações do paciente na plataforma eletrônica de dados RedCap, o grupo para o qual o participante foi alocado será revelado. O grupo intervenção (n=25) receberá azul de metileno na dose de 100mg (diluído em 100ml de soro glicosado 5%) em infusão contínua por 06 horas por dia, por 03 dias, associado ao tratamento padrão conforme diretriz internacional para o manejo de sepse e choque séptico. As 03 infusões consecutivas de azul de metileno, com duração de 06 horas cada, serão realizadas a cada 24 horas, desde a randomização: a primeira no tempo zero (T0), a segunda 24 horas após a primeira (T24) e a terceira 48 horas após a primeira (T48), considerando como T0 o momento da randomização do paciente no estudo. O grupo controle (n=25) receberá o tratamento padrão conforme diretriz internacional para o manejo de sepse e choque séptico. Em tempos pré-determinados no estudo e de forma seriada, tanto o grupo controle quanto o grupo intervenção terão a medida do tempo de enchimento capilar aferidos para comparação entre os grupos (uma fina lâmina de vidro de microscopia é pressionada contra a superfície ventral da falange distal do segundo dedo direito. A lâmina deve ser mantida pressionada até a pele se tornar pálida e então mantida por 10 segundos. O tempo de retorno à coloração normal, registrado por cronômetro, define o tempo de enchimento capilar. Se maior que 3 segundos, é considerado anormal).

• Descriptors:

  en

  D02.886.369.517 Methylene Blue

  pt-br

  D02.886.369.517 Azul de Metileno

  en

  G09.330.100.645 Microcirculation

  pt-br

  G09.330.100.645 Microcirculação

  en

  E05.680 Perfusion

  pt-br

  E05.680 Perfusão

  en

  E05.318.372.750 Pilot projects

  pt-br

  E05.318.372.750 Projetos piloto

Recruitment

• Study status: Not yet recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 12/01/2025 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  50	-	18 Y	0

• Inclusion criteria:

  en

  Patients aged 18 years or older; diagnosis of septic shock (defined as organ dysfunction with a Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score of 2 points or greater, caused by a dysregulated host response to infection and with persistent hypotension requiring vasopressor therapy to maintain mean arterial pressure at 65 mmHg or higher, and serum lactate level exceeding 2 mmol/L despite adequate fluid resuscitation); less than 6 hours from the diagnosis of septic shock

  pt-br

  Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos; diagnóstico de choque séptico (disfunção orgânica com pontuação na escala Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) maior ou igual a 2 pontos, secundária à resposta imune desregulada à uma infecção e com hipotensão persistente, necessitando de vasopressores para manter a pressão arterial média maior ou igual a 65 mmHg e apresentando nível sérico de lactato maior que 2 mmol/L apesar de ressuscitação volêmica adequada); menos de 6 horas do diagnóstico de choque séptico

• Exclusion criteria:

  en

  Pregnant or breastfeeding patients; patients with any withdrawal or withholding life sustaining treatment status; patients in the immediate postoperative period following cardiac surgery; personal or familiar history of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency; allergy to methylene blue, phenothiazines or food dyes; recent linezolid administration (within 14 days); recent intake of psychiatric medications with serotonergic activity (within 2 weeks, with the exception of fluoxetine requiring a 5-week washout period), including but not limited to paroxetine, fluoxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine, amitriptyline, imipramine, nortriptyline, trazodone, bupropion, buspirone, and mirtazapine; and recent use of monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) such as rasagiline and selegiline within 2 weeks of enrollment

  pt-br

  Pacientes gestantes ou em lactação; pacientes com alguma limitação de suporte terapêutico; pacientes em pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca; história familiar ou pessoal de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); alergia conhecida à azul de metileno, fenotiazinas ou corantes alimentares; uso recente de linezolida (há menos de 14 dias); uso recente de medicações psiquiátricas com atividade serotoninérgica (há menos de 2 semanas, com exceção da fluoxetina, que deve ser há menos de 5 semanas), alguns exemplos são paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, amitriptilina, imipramina, nortriptilina, trazodona, bupropiona, buspirona e mirtazapina; uso recente (há menos de 2 semanas) de inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), como rasagilina e selegilina.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Parallel	2	Open	Randomized-controlled	2-3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To assess the feasibility, which is defined as completing study recruitment according to the planned timeline (12 months) and achieving protocol adherence of 90% or greater. Protocol adherence will be defined as the utilization of study-allocated therapy in the intervention group for 6 hours over 3 days (or discontinuation of methylene blue if the patient no longer requires vasoactive drugs). Justified interruptions will not be considered protocol violations.

  pt-br

  Avaliar a factibilidade, definida como completar o recrutamento do estudo de acordo com o cronograma planejado (12 meses) e com aderência ao protocolo de 90% ou mais. A aderência ao protocolo será definida como a utilização da terapia alocada pelo estudo no grupo intervenção durante 6 horas por 3 dias (ou interrupção do azul de metileno se o paciente não necessitar de droga vasoativa). Interrupções justificadas não serão consideradas violações.

• Secondary outcomes:

  en

  A statistically significant difference in capillary refill time is expected to be found, measured serially from randomization up to 72 hours after, between control and intervention groups, with a statistical significance level of 5% and a 95% confidence interval, assessed through linear mixed-effects model, with random intercept by patient and group-by-time interaction terms, to account for the repeated measures structure. Considering the pilot design and the anticipated sample of 50 patients, the analyses will be essentially exploratory and descriptive in nature, with emphasis on estimating effect magnitude and measurement variability, providing parameters for sample size calculation of a future larger-scale clinical trial.

  pt-br

  Espera-se encontrar uma diferença estatisticamente significativa no tempo de enchimento capilar, mensurado de forma seriada desde a randomização e até 72 horas após, entre os grupos controle e intervenção, com nível de significância estatística de 5% e intervalo de confiança de 95%, avaliado por meio de modelo linear misto, com intercepto aleatório por paciente e termos de interação entre grupo e tempo, de forma a considerar a estrutura de medidas repetidas. Considerando o delineamento piloto e a amostra prevista de 50 pacientes, as análises terão caráter essencialmente exploratório e descritivo, com ênfase na estimativa da magnitude dos efeitos e da variabilidade das medidas, fornecendo parâmetros para o cálculo amostral de um futuro ensaio clínico de maior escala.

  en

  To verify whether there is a statistically significant difference in the comparison between intervention and control groups regarding other indicators of microhemodynamic status: daily serum lactate levels, arteriovenous carbon dioxide difference, and central venous oxygen saturation, for 3 days since the randomization. Statistical analyses will follow the same model proposed for capillary refill time assessment, given their essentially exploratory nature.

  pt-br

  Verificar se há diferença estatisticamente significativa, na comparação entre os grupos intervenção e controle, em outras medidas indicadoras do estado microhemodinâmico: dosagem diária de lactato sérico, relação arteriovenosa de dióxido de carbono e da saturação venosa central de oxigênio, por 3 dias desde a randomização. As análises estatísticas seguirão o mesmo modelo proposto para a avaliação do tempo de enchimento capilar, visto que terão caráter essencialmente exploratório.

  en

  To investigate whether there are differences in macrohemodynamic indicators between intervention and control groups via serial measurements, for 3 days since the randomization, including heart rate, mean arterial pressure, pulse pressure, systolic and diastolic blood pressure, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval, respecting the exploratory and descriptive nature of the research, through linear mixed-effects model

  pt-br

  Averiguar se há diferença entre as medidas indicadoras de macrohemodinâmica entre os grupos intervenção e controle, através das medidas seriadas, por 3 dias iniciando na randomização, de frequência cardíaca, pressão arterial média, pressão de pulso, pressão arterial sistólica e diastólica, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%, respeitando o caráter exploratório e descritivo da pesquisa, através do modelo linear misto.

  en

  To report, in absolute numbers, the incidence of adverse events related to methylene blue in the intervention group.

  pt-br

  Relatar, em números absolutos, a incidência de eventos adversos relacionados ao azul de metileno no grupo intervenção.

  en

  To describe, in an exploratory way, the variation in Sequential Organ Failure Assessment score-2 (SOFA-2) scale scores during the first 72 hours of patient inclusion in the study, performing comparison between groups through linear mixed-effects model, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Descrever, de forma exploratória, a variação da pontuação da escala Sequential Organ Failure Assessment score-2 (SOFA-2) nas primeiras 72 horas da inclusão dos pacientes no estudo, realizando a comparação entre os grupos através de modelo linear misto, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

  en

  To describe the infusion rates of vasoactive drugs (norepinephrine and vasopressin) in the intervention group before methylene blue infusion begins and 6 hours after, throughout the three days of infusion, and to compare the mean infusion rates between groups through linear mixed-effects models, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Descrever a vazão das drogas vasoativas (noradrenalina e vasopressina) no grupo intervenção antes do início da infusão de azul de metileno e 6 horas após, ao longo dos três dias de infusão, e comparar a média da vazão dos grupos através de modelo linear misto, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

  en

  To report the time to complete weaning from mechanical ventilation and to compare the time between groups through Kaplan-Meier survival analysis with log-rank test, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Relatar o tempo para desmame completo da necessidade de ventilação mecânica e comparar o tempo entre os grupos, através do modelo de sobrevivência de Kaplan-Meier com teste de log-rank, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

  en

  To report and compare between control and intervention groups the incidence of renal replacement therapy (RRT) requirement during 28-days of hospitalization by logistic regression analysis, in an exploratory manner, with a significance threshold of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Relatar e comparar entre os grupos controle e intervenção a incidência da necessidade de terapia de substituição renal (TSR) no internamento em até 28 dias, através de modelo de regressão logística, de forma exploratória, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

  en

  To report and compare between control and intervention groups the length of ICU stay through Kaplan-Meier survival analysis with log-rank test, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Relatar e comparar entre os grupos controle e intervenção o tempo de permanência na UTI através do modelo de sobrevivência de Kaplan-Meier com teste de log-rank, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

  en

  To assess 28-day mortality between the two groups through logistic regression analysis, with a significance level of 5% and a 95% confidence interval.

  pt-br

  Avaliar a mortalidade em 28 dias entre os dois grupos através do teste de regressão logística, com nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95%.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Bruna Cassia Dal Vesco
  • • Address: Rua Monte Castelo, 366 - Tarumã
    • City: Curitiba / Brazil
    • Zip code: 82530-200
  • Phone: +55 (41) 3362-6633
  • Email: brunadalvesco@gmail.com
  • Affiliation: Centro de Estudos e Pesquisa em Emergências Médicas e Terapia Intensiva - CEPETI
   
• Scientific contact
  • Full name: Bruna Cassia Dal Vesco
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