RBR-3nvjx2k Epigallocatechin as an immunomodulatory and antineoplastic treatment in elderly patients with acute leukemia or mielodys...

Date of registration: 09/13/2021 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 09/13/2021 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code:

• Public title:

  en

  Epigallocatechin as an immunomodulatory and antineoplastic treatment in elderly patients with acute leukemia or mielodysplasia

  pt-br

  Epigalocatequina como tratamento imunomodulador e anticancerígeno em pacientes idosos com leucemia aguda ou mielodisplasia

• Scientific acronym:

• Public acronym:

  pt-br

  não se aplica

• Secondaries identifiers:
  • 40656720.5.0000.5404
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 4.730.159
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas

Sponsors

• Primary sponsor: Centro de Hematologia e Hemoterapia de Campinas - Hemocentro da Unicamp
• Secondary sponsor:
  • Institution: Centro de Hematologia e Hemoterapia de Campinas - Hemocentro da Unicamp
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP
  • Institution: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Acute myeloid leukemia / High-risk myelodysplastic syndromes

  pt-br

  Leucemia mieloide aguda; Síndromes mielodisplásicas de alto risco

• General descriptors for health conditions:

  en

  D46 myelodysplastic syndromes

  pt-br

  D46 Síndromes mielodisplásicas

• Specific descriptors:

  en

  C92.0 Acute myeloid leukemia

  pt-br

  C92.0 Leucemia mieloide aguda

Interventions

• Interventions:

  en

  Phase II, double-blind, placebo-controlled interventional study. Patients (n=40) will be randomized with the use of exchange in blocks of varying sizes ​​for administration of cytarabine in low doses, subcutaneously (standard treatment) (n=20) or associated use of cytarabine and EGCG (800mg once daily for six months) (n=20). The EGCG and placebo capsules will be physically identical. Capsules containing 400mg of EGCG will be used. 800mg (two capsules) of EGCG will be administered once a day for six months. Doses and treatment time were considered according to phase I / II clinical studies in patients with CLL, which are safe levels of toxicity (LEE et al., 2004; SHANAFELT et al., 2009). Treatment with EGCG may be administered alone, if the patient does not present clinical conditions (such as heart disease or advanced nephropathy) for the use of associated palliative chemotherapy. But, in clinics where there is the possibility, the treatment will be the use of palliative chemotherapy, associated with the continuous use of EGCG, seeking a synergistic antineoplastic effect, as well as immunomodulation. Chemotherapeutic treatment offers the highest response rates and should be performed in all patients who can tolerate, one of them all with ECOG performance 0 to 3 without NYHA heart failure delivered classes III-IV, renal failure classes IV and V, severe liver failure. Also for patients who are very elderly (over 75 years) or who do not want to undergo chemotherapy or have severe preconceived toxicity only EGCG. Patients who participate in the study will be evaluated by clinical evaluation every 2 weeks, with a complete physical examination and laboratory tests to assess toxicity. Treatment will be discontinued on evidence of disease progression as defined by response criteria. Toxicity will be assessed and graded using the “NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events” (version 4.0). If there is moderate and severe toxicity (defined as grade 3 or 4), treatment will be interrupted until the toxicity normalizes. Following a methodology used in the clinical study previously carried out in patients with CLL (SHANAFELT et al., 2009, 2013), the return of EGCG will occur after normalization of toxicity (degree 0 or 1 of toxicity) and with half the dose for 15 days . If there is no new toxicity and the exams/complaints are not repeated, we will escalate to the full dose. We also emphasize that, due to the low inherent toxicities of the drug and our fortnightly monitoring of exams, the risk of serious/fatal complications with the reintroduction of EGCG is small, although not negligible. In a clinical situation of recurrence of toxicity, EGCG will be permanently suspended. Adverse effects: nausea, abdominal pain, diarrhea, flatulence and grade 1 (mild) insomnia recorded during the first week considered transient (SHANAFELT et al., 2009, 2013). At the end of 6 months of treatment, patients will enter the observation period. If the patient does not present disease progression or toxicities and wishes to continue the treatment, the opportunity for extension for an additional period of six months will be offered. The collection of bone marrow aspirate will be performed by puncture with the use of local anesthetic in the screening and every thirty days of treatment during the study period, just like patients with elderly AML using palliative chemotherapy, who undergo bone marrow exams every 28 days between cycles of palliative chemotherapy with subcutaneous cytarabine, as there is no other way to monitor the disease. The only exception are patients with AML in palliative care and in transfusion support and comfort care, who do not regularly undergo bone marrow exams. However, if the patient, after being properly informed about the study, chooses to participate, he will have to perform the exams like the other patients, as this is the only way to assess the effectiveness of the experimental treatment. A bone marrow biopsy will be taken before the start of treatment, after 90 days and at the end of 6 months of treatment (or sooner, if there is a reason for early discontinuation of treatment). This investigation routine is similar to the one that the patient would follow if he were following routine treatment, except if the patient is on palliative support, but if he chooses to participate in the study, he will have to perform all the tests in the protocol to assess the effectiveness. As for laboratory tests, it is routine to collect biochemical tests every 15 days to assess toxicity to chemotherapy, although the number of tests for participating patients will be increased by immunological assessment tests.

  pt-br

  Estudo fase II intervencionista, duplo-cego, placebo-controlado. Os pacientes (n=40) serão randomizados com uso de permuta em blocos de tamanhos variáveis para administração da citarabina em baixas doses, subcutânea (tratamento padrão) (n=20) ou uso associado da citarabina e de EGCG (800mg uma vez ao dia durante seis meses) (n=20). As cápsulas de EGCG e de placebo serão fisicamente idênticas. Cápsulas contendo 400mg de EGCG serão utilizadas. Serão administrados 800mg (duas cápsulas) de EGCG uma vez ao dia durante seis meses. As doses e tempo de tratamento foram estabelecidos segundo estudos clínicos de fase I/II em pacientes com LLC, os quais apresentaram níveis seguros de toxicidade (LEE et al., 2004; SHANAFELT et al., 2009). O tratamento com EGCG poderá ser administrado isoladamente, caso o paciente não apresente condições clínicas (como cardiopatia ou nefropatia avançadas) para o uso de quimioterapia paliativa associada. Mas, em situações clínicas em que haja a possibilidade, o tratamento será o uso da quimioterapia paliativa, associado ao uso contínuo de EGCG, buscando efeito sinérgico antineoplásico, bem como imunomodulação. O tratamento quimioterápico oferece as maiores taxas de resposta e deverá ser realizado em todos os pacientes que toleram, a saber todos com performance ECOG 0 a 3 sem insuficiência cardíaca NYHA classes funcionais III-IV, insuficiência renal classes IV e V, insuficiência hepática grave. Também para pacientes muitos idosos (acima de 75 anos) ou que não desejam realizar quimioterapia ou tenham apresentado toxicidade graves previamente oferecemos somente EGCG. Pacientes que participarem do estudo serão submetidos à avaliação clínica a cada 2 semanas, com exame físico completo e exames laboratoriais para se avaliar toxicidade. O tratamento será descontinuado na evidência de progressão de doença, como definido pelos critérios de resposta. A toxicidade será avaliada e graduada usando o “NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events” (versão 4.0). Caso haja toxicidade moderada e grave (definida como aquela de grau 3 ou 4), será interrompido o tratamento até a normalização da toxicidade. Seguindo a mesma metodologia utilizada no estudo clínico realizado anteriormente em pacientes com LLC (SHANAFELT et al., 2009, 2013), o retorno da EGCG ocorrerá após normalização da toxicidade (grau 0 ou 1 de toxicidade) e com metade da dose por 15 dias. Caso não haja nova toxicidade e os exames / queixas não se repitam, faremos o escalonamento para dose total. Destacamos também que, devido às baixas toxicidades inerentes a droga e nosso monitoramento quinzenal de exames, o risco de complicações graves / fatais com a reintrodução da EGCG é pequeno, embora não desprezível. Em situação clínica de reincidência da toxicidade, a EGCG será suspensa definitivamente. Os efeitos adversos: náusea, dor abdominal, diarreia, flatulência e insônia de grau 1 (leves) registrados durante a primeira semana serão considerados transitórios (SHANAFELT et al., 2009, 2013). Ao final dos 6 meses de tratamento, pacientes entrarão em período de observação. Caso o paciente não apresente progressão de doença ou toxicidades e deseje continuar o tratamento, será oferecida a oportunidade de extensão por período adicional de mais seis meses. A coleta de aspirado da medula óssea será realizada por punção com uso de anestésico local na triagem e a cada trinta dias do tratamento durante o período de estudo, exatamente como os pacientes com LMA de idoso em uso de quimioterapia paliativa, que fazem exames de medula a cada 28 dias entre os ciclos de quimioterapia paliativa com citarabina subcutânea, já que não há outra forma de se monitorar a doença. A única exceção são os pacientes com LMA em cuidados paliativos e em suporte transfusional e cuidados de conforto, que não realiza exames de medula com regularidade. Entretanto, caso o paciente, após devidamente esclarecido sobre o estudo, optar por participar, terá que realizar os exames como os demais pacientes, já que essa é a única forma de avaliar a eficácia do tratamento experimental. Biópsia de medula óssea será coletada antes do início do tratamento, após 90 dias e ao final dos 6 meses do tratamento (ou antes, caso haja motivo para suspensão precoce do tratamento). Esta rotina de investigação é semelhante àquela que o paciente seguiria se estivesse seguindo o tratamento de rotina, exceto se o paciente estiver em suporte paliativo, mas se optar por participar do estudo terá que realizar todos os exames do protocolo para avaliação da eficácia. Quanto aos exames laboratoriais, é rotineiro a coleta de exames de bioquímica a cada 15 dias para se avaliar toxicidade a quimioterapia, embora a quantidade de exames para os pacientes participantes será aumentada pelos exames de avaliação imunológica.

• Descriptors:

  en

  D46 Myelodisplastic syndromes

  pt-br

  D46 Sindromes mielodisplasicas

  en

  C92.0 Acute myeloid leukemia

  pt-br

  C92.0 Leucemia mieloide aguda

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 07/01/2021 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  40	-	0	0

• Inclusion criteria:

  en

  Age 60 years and over; Patients under age 60 will be allowed if they are found to be ineligible for high-dose conventional chemotherapy due to comorbidities; Patients with newly diagnosed or relapsed AML (myeloid blasts in peripheral blood or bone marrow above 20%); Patients with newly diagnosed of MDS with excess blasts (>10% blasts on myelogram or bone marrow biopsy); Performance status between 0 and 3 on the WHO-ECOG scale; Last chemotherapy treatment performed at least 60 days ago; Patients using hydroxyurea to control leukocytosis before starting study and can be maintained for up to 60 days; Patients who agree to participate in the study, after full understanding of the informed consent and voluntary signature of the informed consent.

  pt-br

  Idade igual ou superior a 60 anos; Pacientes com menos de 60 anos serão permitidos se forem considerados inelegíveis para quimioterapia convencional em altas doses devido à comorbidades; Pacientes com diagnóstico recente ou recidivados de LMA (blastos mieloides em sangue periférico ou medula óssea acima de 20%); Pacientes com diagnóstico recente de SMD com excesso de blastos (>10% de blastos em mielograma ou biópsia de medula óssea); Performance status entre 0 e 3 na escala WHO-ECOG; Último tratamento quimioterápico realizado há, pelo menos, 60 dias; Pacientes em uso de hidroxiuréia para controle de leucocitose antes do início do estudo e pode ser mantido por até 60 dias; Pacientes que concordem em participar do estudo, após total compreensão do consentimento informado e assinatura voluntária do TCLE.

• Exclusion criteria:

  en

  Presence of psychiatric illness or other illness that affects the understanding of the informed consent; History of any previous neoplasm, with the exception of prolonged remission (more than 5 years) of non-melanoma skin cancers and cervical cancer in situ; Previous immunotherapy or biological therapy; Severe renal failure, characterized by creatinine clearance <30mL/minute; Total bilirubin above or equal to twice the upper limit of normality; AST and/or ALT above or equal to twice the upper limit of normality; Positive serologies for HCV, HBV or HIV; Uncontrolled intercurrent illness, such as active infection requiring antibiotic use, symptomatic congestive heart failure (NYHA class III or IV), or unstable angina; Women of childbearing age who are pregnant or nursing.

  pt-br

  Presença de doença psiquiátrica ou outra doença que afete a compreensão do TCLE informado; Antecedente de qualquer neoplasia prévia, com exceção de remissão prolongada (mais de 5 anos) de cânceres de pele não melanoma e câncer de colo uterino in situ; Imunoterapia ou terapia biológica prévias; Insuficiência renal grave, caracterizada pelo clearance de creatinina <30mL/minuto; Bilirrubina total acima ou igual a duas vezes o limite superior da normalidade; AST e/ou ALT acima ou igual a duas vezes o limite superior da normalidade; Sorologias positivas para HCV, HBV ou HIV; Doença intercorrente descontrolada, tais como infecção ativa com necessidade de uso de antibióticos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA classes III ou IV) ou angina instável; Mulheres em idade fértil que estejam grávidas ou amamentando.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	2

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Global response in LMA and SMD with excess blasts (CHESON et al., 2003), verified by myelogram and hemogram, from the verification of the percentage of patients who achieve complete response (CR), complete response with incomplete hematological recovery (RCi) or partial response (RP), as set out below:  Complete response (CR): absence of blasts in peripheral blood, < 5% of blasts in bone marrow, in addition to neutrophil count > 1000 and platelets > 100mil;  Complete response with incomplete hematologic (CRi): as CR but without neutrophil and/or platelet recovery;  Partial response (PR): at least 50% reduction in the percentage of blasts compared to the start of treatment. If the starting percentage is between 50 and 100%, it should reduce to the range of 5-25%. If at the beginning it is between 20-49%, it should be reduced by more than 50% and to a value > 5%. In the presence of 10 to 20% of blasts in OM (SMD with excess blasts) there should be a reduction of more than 50% in the blast count, but still above 5%.

  pt-br

  Resposta global em LMA e SMD com excesso de blastos (CHESON et al., 2003), verificado pelo mielograma e hemograma, a partir da constatação da porcentagem de pacientes que atingem resposta completa (RC), resposta completa com recuperação hematológica incompleta (RCi) ou resposta parcial (RP), conforme estabelecido abaixo:  Resposta completa (RC): ausências de blastos em sangue periférico, < 5% de blastos em medula óssea, além de contagem de neutrófilos > 1000 e plaquetas > 100mil;  Resposta completa com hematológica incompleta (RCi): como RC, mas sem recuperação de neutrófilos e/ou plaquetas;  Resposta parcial (RP): redução de, pelo menos, 50% na porcentagem de blastos em comparação ao início do tratamento. Se a porcentagem inicial estiver entre 50 e 100%, deve reduzir para faixa de 5-25%. Caso no início esteja entre 20-49%, deve ser reduzido em mais de 50% e para um valor > 5%. Na presença de 10 a 20% de blastos em MO (SMD com excesso de blastos) deve ocorrer redução de mais de 50% na contagem de blastos, mas ainda acima de 5%.

• Secondary outcomes:

  en

  Secondary outcome 1 Erythroid hematologic response, verified according to the criteria of the group "International Working Group (IWG) 2006 (CHESON et al., 2006), as follows:  Increased hemoglobin > 1.5g/dL compared to values ​​before the start of the study and/or  Relevant reduction in the transfusion requirement of RBC units of at least 4 RBC units (RBC) in 8 weeks, compared to the number transfused in the 8 weeks prior to the study. Only RBC transfusions administered with Hb < 9g/dL prior to transfusion will be considered for assessment of transfusion response.

  pt-br

  Desfecho secundário 1 Resposta hematológica eritroide, verificado de acordo com critério do grupo “International Working Group (IWG) de 2006 (CHESON et al., 2006), conforme abaixo:  Aumento da hemoglobina > 1,5g/dL em relação aos valores antes do início do estudo e/ou  Redução relevante da necessidade transfusional de unidades de hemácias de, pelo menos, 4 unidades de hemácias (RBC) em 8 semanas, comparado com o número transfundido nas 8 semanas antecedentes ao estudo. Somente transfusões RBC administradas com Hb < 9g/dL antes da transfusão serão consideradas para avaliação de resposta transfusional.

  en

  Secondary outcome 2 Non-erythroid hematologic response, verified by blood count (number of platelets and neutrophils), according to 2006 IWG criteria, as follows:  Platelet response (pre-treatment values ​​<100mil)  Absolute increase of > 30,000 for patients with basal platelets above 20,000;  Increase from < 20,000 to > 20,000 and from at least 100%.  Response in neutrophils (pre-treatment values ​​<1000)  Increase of at least 100% and absolute increase >500

  pt-br

  Desfecho secundário 2 Resposta hematológica não eritroide, verificado através do hemograma (número de plaquetas e neutrófilos), de acordo com critérios IWG de 2006, conforme abaixo:  Resposta plaquetária (valores pré-tratamento < 100mil)  Aumento absoluto de > 30 mil para pacientes com plaquetas basais acima de 20 mil;  Aumento de < 20 mil para > 20 mil e de, pelo menos, 100%.  Resposta em neutrófilos (valores pré-tratamento <1000)  Aumento de, pelo menos, 100% e aumento absoluto >500

  en

  Secondary outcome 3 Immunological improvement, verified by subpopulations of T lymphocytes, NK cells and monocytes subtypes, based on the finding of a variation of at least 5% in pre- and post-intervention measurements.

  pt-br

  Desfecho secundário 3 Melhora imunológica, verificada pelas subpopulações de linfócitos T, células NK e subtipos de monócitos, a partir da constatação de uma variação de pelo menos 5% nas medições pré e pós-intervenção.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Sara T. Olalla Saad
  • • Address: Rua Carlos Chagas, 480
    • City: Campinas / Brazil
    • Zip code: 13083-878
  • Phone: +55(019)35218734
  • Email: sara@unicamp.br
  • Affiliation:
   
• Scientific contact
  • Full name: Sara T. Olalla Saad
  • • Address: Rua Carlos Chagas, 480
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    • Zip code: 13083-878
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  • Affiliation:
   
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