RBR-399t4g5 Effect of cranial nerve stimulation on inflammation, normalization of the autonomic nervous system and clinical evolutio...

Date of registration: 06/07/2021 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 06/07/2021 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code:

• Public title:

  en

  Effect of cranial nerve stimulation on inflammation, normalization of the autonomic nervous system and clinical evolution of patients with Covid -19: a pilot study.

  pt-br

  Efeito da estimulação do nervo craniano na inflamação, normalização do sistema nervoso autonômico e evolução clínica dos pacientes com Covid-19: estudo piloto.

• Scientific acronym:

  en

  nVNS

  pt-br

  nINV

• Public acronym:

  en

  COVID-19

  pt-br

  COVID-19

• Secondaries identifiers:
  • CAAE - 46699521.5.0000.5511
    Issuing authority: Órgão emissor: Plataforma Brasil
  • 4.745.370
    Issuing authority: Órgão emissor: Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Nove de Julho

Sponsors

• Primary sponsor: Universidade Nove de Julho
• Secondary sponsor:
  • Institution: Centro de Neuromulação Spaulding
  • Institution: Centro de Neuromulação Spaulding
• Supporting source:
  • Institution: Universidade Nove de Julho

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Coronavirus Infections

  pt-br

  Infecções por Coronavirus

• General descriptors for health conditions:

• Specific descriptors:

  en

  C01.925.782.600.550.200 Coronavirus Infections

  pt-br

  C01.925.782.600.550.200 Infecções por Coronavirus

Interventions

• Interventions:

  en

  The treatment will be carried out during the hospitalization of patients at Lydia Storopoli Hospital. A physiotherapist will go to the patient's bedside and position the non-invasive vagus nerve stimulation equipment or sham. Non-invasive vagus nerve stimulation Non-invasive stimulation of the vagus nerve will be performed in 10 patients diagnosed with Covid-19, using a multifunctional transcutaneous electrical neuromuscular stimulator, model Dualpex 071 from Quark Produtos Médicos. The round, flexible electrostimulation adhesive electrodes, size 15mm, will be placed over the tragus on the left side, with alternating current ranging from 25 Hz to 5 kHz per series of sine waves, with a pulse width of 1 ms, for 90 minutes and adjusted intensity between 0.5 mA and 12 mA based on the patient's tolerance, which does not cause pain or muscle contraction. Stimulations take place twice a day (morning and afternoon / evening with an interval of 8 to 10 hours between each session), for 7 consecutive days. Sham Intervention Sham intervention will be performed in 10 defined with a diagnosis of Covid-19. For Sham stimulation, a multifunctional transcutaneous neuromuscular electrical stimulator, model Dualpex 071 of the Quark Medical Products brand, will be used. Round flexible adhesive electrodes, size 15mm, will be placed over the tragus on the left side, however the device will not be turned on. But it will be kept in place for 90 minutes. Sham stimulations occur twice a day (morning and afternoon / evening with an interval of 8 to 10 hours between each session), for 7 consecutive days. Vagus nerve stimulation participations will be performed if authorized by the physician (or medical team) responsible for the day and period, in order not to increase the risk of interference with the conduct in force at the time. This stimulation will be applied by a trained physiotherapist, with experience in patient care and knowledge of the routine of a hospital. Medical treatment associated with stimulation will be corticotherapy (dosage defined according to each case) and ventilatory support.

  pt-br

  As intervenções serão realizadas durante a internação dos pacientes no Hospital Lydia Storopoli. Para tanto, um fisioterapeuta se dirigirá ao leito do paciente e posicionará o equipamento de estimulação não invasiva do nervo vago ou sham. Estimulação não invasiva do nervo vago A estimulação não invasiva do nervo vago será realizada em 10 pacientes com diagnóstico de Covid-19, por um estimulador elétrico neuromuscular transcutâneo multifuncional, modelo Dualpex 071 da marca Quark Produtos Médicos. Os eletrodos adesivos para eletroestimulação flexível redondos, tamanho 15mm, serão posicionados sobre o tragus do lado esquerdo, com corrente alternada variando de 25 Hz a 5 kHz por série de ondas senoidal, com largura de pulso de 1 ms, durante 90 minutos e intensidade ajustada entre 0,5 mA e 12 mA com base na tolerância do paciente, que não provoque dor e nem contração muscular. As estimulações ocorrerão 2 vezes ao dia (manhã e tarde/noite com intervalo de 8 a 10h entre cada sessão), durante 7 dias consecutivos. Intervenção Sham A intervenção sham será realizada em 10 indivíduos com diagnóstico de Covid-19. Para a estimulação Sham será utilizado o estimulador elétrico neuromuscular transcutâneo multifuncional, modelo Dualpex 071 da marca Quark Produtos Médicos. Serão posicionados eletrodos adesivos flexível redondos, tamanho 15mm sobre o sobre o tragus do lado esquerdo, no entanto o aparelho não será ligado. Mas será mantido no local por 90 minutos. As estimulações sham ocorrerão 2 vezes ao dia (manhã e tarde/noite com intervalo de 8 a 10h entre cada sessão), durante 7 dias consecutivos. As sessões de estimulação do nervo vago serão realizadas se autorizados pelo médico (ou equipe médica) responsável no dia e período, a fim de não aumentar riscos de interferência com a conduta vigente no momento. Essa estimulação será aplicada por um fisioterapeuta formado, com experiência em atendimentos a pacientes e conhecedor da rotina de um hospital. O tratamento médico associado à estimulação será corticoterapia (dosagem serão definidas de acordo com cada caso) e suporte ventilatório.

• Descriptors:

  en

  E02.331.900 Vagus Nerve Stimulation

  pt-br

  E02.331.900 Estimulação do Nervo Vago

Recruitment

• Study status: Not yet recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 06/07/2021 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  20	-	18 Y	0

• Inclusion criteria:

  en

  Patients over 18 years of age; confirmed diagnosis of COVID-19 from moderate to severe; be able to understand the stimulation treatment that will be performed, receiving supplemental oxygen, non-invasive ventilation, but without being intubated

  pt-br

  Pacientes com idade acima de 18 anos; diagnóstico confirmado de COVID-19 de moderado a grave; ser capaz de compreender o tratamento de estimulação que será realizado, recebendo oxigênio suplementar, ventilação não invasiva, mas sem estar intubado

• Exclusion criteria:

  en

  cochlear implant; have uncontrolled diabetes and hypertension.

  pt-br

  implante coclear; apresentar diabetes e hipertensão não controlados.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Factorial	2	Double-blind	Randomized-controlled	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Inflammatory panel To analyze the inflammatory panel, interleukin 6 (IL-6), interleukin-10, cortisol and C-reactive protein (CRP) will be analyzed. Blood samples will be collected by venipuncture. The blood (15 ml) will be collected in a tube containing protease inhibitor and EDTA and will be immediately centrifuged (3000 rpm, 15 min, 4 ° C). The plasma will be transferred to microcentrifuge tubes (1.5 ml) and stored at -80 ° C until analysis. The concentrations of IL-6, IL-10 and cortisol will be measured in plasma by the ELISA method (Enzyme-Linked Immuno-Sobent Assay) and competitive chemiluminescent immunoassay following the manufacturer's recommendations. The ELISA plates will be sensitized with 100 g / ml of the capture antibody to IL-6, IL-10 and cortisol (Human Quantikine ELISA Kit D6050, Human Quantikine ELISA Kit D100B and cortisol parameter KGE008B) and incubated overnight at 4 ° C. The plates will be washed the next day using a washing solution (PBS 0.05% Tween 20). IL-6 plates will be blocked and incubated for two hours at room temperature. After incubation, the plates will be washed again and the standard curves will be added. The curves will start at 8,000 pg / ml. The plates will be incubated for two hours at room temperature and, at the end, they will be washed. Detection antibodies to IL-6 will be added, and the plates will be incubated again at room temperature for two hours, and washed after that time. Then, streptavidin-HRP will be added at a dilution of 1/200, and the plates will be incubated for 20 minutes at room temperature, being washed after finishing. Substrate (urea peroxide and TMB, 1/1 proportion) will be added, which will develop a color proportional to the antigen present in the sample. This reaction will be blocked by the addition of stop solution (H2SO4 2M), and the intensity of that color will be measured immediately in the ELISA reader, using a wavelength of 450nm. Quantitative determination of CRP will be performed by nephelometry (Dade-Behring N High Sensitivity CRP). Polystyrene particles coated with a monoclonal anti-PCR antibody will agglutinate when mixed with patients containing PCR. The light intensity is directly proportional to the PCR concentration of the sample. The concentration of the PCR (in mg / l of serum) tested in the different dilutions will be known through calculations obtained from a curve prepared with the standard serum.

  pt-br

  Painel inflamatório Para analisar o painel inflamatório serão analisadas a interleucina 6 (IL-6), interleucina-10, cortisol e Proteína C-reativa (PCR). As amostras de sangue serão coletadas por punção venosa. O sangue (15 ml) será coletado em tubo contendo inibidor de protease e EDTA e será imediatamente centrifugado (3000 rpm, 15 min, 4 ° C). O plasma será transferido para tubos de microcentrífuga (1,5ml) e armazenado a -80 ° C até a análise. As concentrações de IL-6, IL-10 e cortisol serão medidas no plasma pelo método ELISA (Enzyme-Linked Immuno-Sobent Assay) e imunoensaio quimioluminescente competitivo seguindo as recomendações do fabricante. As placas de ELISA serão sensibilizadas com 100 g / ml do anticorpo de captura para IL-6, IL-10 e cortisol (Kit D6050 de IL-6 Quantikine ELISA humana, Kit D100B de IL-10 Quantikine ELISA humana e Kit de ensaio de parâmetro de cortisol KGE008B) e incubadas durante a noite a 4 ° C. As placas serão lavadas no dia seguinte usando uma solução de lavagem (PBS 0,05% Tween 20). As placas de IL-6 serão bloqueadas e incubadas por duas horas em temperatura ambiente. Após a incubação, as placas serão lavadas novamente e as curvas padrão serão adicionadas. As curvas começarão em 8.000 pg / ml. As placas serão incubadas por duas horas em temperatura ambiente e, ao final, serão lavadas. Serão adicionados anticorpos de detecção para IL-6, e as placas serão incubadas novamente em temperatura ambiente por duas horas, sendo lavadas após o término desse tempo. Em seguida, estreptavidina-HRP será adicionada na diluição de 1/200, e as placas serão incubadas por 20 minutos em temperatura ambiente, sendo lavadas após o acabamento. Será adicionado substrato (peróxido de uréia e TMB, na proporção de 1/1), que desenvolverá uma cor proporcional ao antígeno presente na amostra. Essa reação será bloqueada pela adição de solução de parada (H2SO4 2M), e a intensidade dessa cor será medida imediatamente no leitor de ELISA, utilizando um comprimento de onda de 450nm. A determinação quantitativa da PCR será realizada por nefelometria (Dade-Behring N High Sensitivity CRP). Partículas de poliestireno revestidas com um anticorpo monoclonal anti-PCR aglutinarão quando misturadas com pacientes contendo PCR. A intensidade da luz é diretamente proporcional à concentração de PCR da amostra. A concentração da PCR (em mg / l de soro) testada nas diferentes diluições será conhecida por meio de cálculos obtidos a partir de uma curva preparada com o soro padrão.

• Secondary outcomes:

  en

  Cardiovascular parameters The cardiovascular parameters analyzed will be blood pressure and heart rate variability. Brachial blood pressure will be assessed using an automatic blood pressure monitor (HEM-742, Omron Healthcare, Japan). Assessment will be obtained at supine position after a ten-minute resting. Three consecutive measurements will be taken on both arms, using an appropriate cuff size for the arm circumference. Three assessments in each arm will be obtained and the average of the last two measurements will be used16. Heart rate variability will be used to assess cardiac autonomic modulation. With patients in the supine position, RR intervals will be recorded for 10 minutes using a heart rate monitor (V800, Polar Electro, Finland). After collection, RR intervals will be exported to the Kubios HRV program (Version 2.0, Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Finland). The time-domain parameters obtained will be the standard deviation of all RR intervals (SDNN), the square root of the square mean of the differences between the adjacent normal RR intervals (RMSSD), and the percentage of adjacent intervals over 50ms (PNN50). The frequency-domain parameters will be obtained by the spectral analysis using the autoregressive method. The frequencies between 0.04 and 0.4 Hz will be considered as physiologically significant, with the low-frequency component being represented by oscillations between 0.04 and 0.15 Hz and the high-frequency component between 0, 15, and 0.4 Hz (Task Force Heart rate variability). Sympathetic responsiveness will be assessed by the blood pressure and heart rate responses during the handgrip test. Initially, maximum voluntary contraction will be assessed through the largest handgrip performed in three attempts. Subsequently, patients will perform the handgrip exercise for two minutes at an intensity of 30% of the maximum voluntary contraction. Before and in the final 30 seconds of the test, blood pressure and heart rate will be obtained using the auscultatory method and a frequency meter, respectively. All measurements and tests will be performed in the supine position. Clinical evolution The evolution of clinical parameters will be assessed at 14 days after the end of the intervention. The parameters evaluated will be the days of hospitalization, the evolution of the disease (need of intensive care, mortality, and sequels) and blood exams obtained in the medical records.

  pt-br

  Parâmetros cardiovasculares Os parâmetros cardiovasculares analisados serão a pressão arterial e a variabilidade da frequência cardíaca. A pressão arterial braquial será avaliada por meio de um monitor automático de pressão arterial (HEM-742, Omron Healthcare, Japão). A avaliação será obtida na posição supina após um descanso de dez minutos. Três medidas consecutivas serão feitas em ambos os braços, usando um tamanho de manguito apropriado para a circunferência do braço. Serão obtidas três avaliações em cada braço e será utilizada a média das duas últimas medidas16. A variabilidade da frequência cardíaca será usada para avaliar a modulação autonômica cardíaca. Com os pacientes em posição supina, os intervalos RR serão registrados por 10 minutos usando um monitor de frequência cardíaca (V800, Polar Electro, Finlândia). Após a coleta, os intervalos RR serão exportados para o programa Kubios HRV (Versão 2.0, Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Finlândia). Os parâmetros de domínio do tempo obtidos serão o desvio padrão de todos os intervalos RR (SDNN), a raiz quadrada da média quadrada das diferenças entre os intervalos RR normais adjacentes (RMSSD) e a porcentagem de intervalos adjacentes acima de 50ms (PNN50) . Os parâmetros no domínio da frequência serão obtidos pela análise espectral pelo método autoregressivo. As frequências entre 0,04 e 0,4 Hz serão consideradas fisiologicamente significativas, com o componente de baixa frequência sendo representado por oscilações entre 0,04 e 0,15 Hz e o componente de alta frequência entre 0, 15 e 0,4 Hz (Variabilidade da frequência cardíaca da Força-Tarefa) . A capacidade de resposta simpática será ameaçada pelas respostas da pressão arterial e da frequência cardíaca durante o teste de preensão manual. Inicialmente, a contração voluntária máxima será avaliada por meio da maior preensão manual realizada em três tentativas. Posteriormente, os pacientes realizarão o exercício de preensão manual por dois minutos a uma intensidade de 30% da contração voluntária máxima. Antes e nos 30 segundos finais do teste, a pressão arterial e a frequência cardíaca serão obtidas pelo método auscultatório e frequencímetro, respectivamente. Todas as medidas e testes serão realizados na posição supina. Evolução clínica A evolução dos parâmetros clínicos será avaliada 14 dias após o término da intervenção. Os parâmetros avaliados serão os dias de internação, a evolução da doença (necessidade de terapia intensiva, mortalidade e sequelas) e exames de sangue obtidos no prontuário.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Fernanda Ishida Corrêa
  • • Address: Rua Benta Pereira 390 - Apto 163A- Bairro Santa Terezinha
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 02451000
  • Phone: +55-011-973440380
  • Email: fecorrea@uninove.br
  • Affiliation:
   
• Scientific contact
  • Full name: Fernanda Ishida Correa
  • • Address: Rua Vergueiro, 235/249 - Liberdade, São Paulo - SP
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 01525-000
  • Phone: +55 (11) 2633-9000
  • Email: fecorrea@uni9.pro.br
  • Affiliation:
   
• Site contact
  • Full name: Fernanda Ishida Corrêa
  • • Address: Rua Benta Pereira 390, apto 163A- Bairro Santa Terezinha
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 02451000
  • Phone: +55-11-973440380
  • Email: fecorrea@uninove.br
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