RBR-28gdtz A Randomized, Double-blind, Multi-center Phase III Study of Brivanib plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo…

Date of registration: 06/27/2011 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 06/27/2011 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1121-6881

• Public title:

  en

  A Randomized, Double-blind, Multi-center Phase III Study of Brivanib plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC in Subjects with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) who have Failed or are Intolerant to Sorafenib

  pt-br

  Estudo Randomizado, Duplo-cego, Multicêntrico e de Fase III de Brivanib Adicionado ao Melhor Tratamento de Suporte (MTS) versus Placebo Adicionado ao MTS em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular Avançado (HCC) que Falharam ou são Intolerantes ao Tratamento com Sorafenibe

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • ANVISA
    Issuing authority: 503/2009
  • CONEP
    Issuing authority: 257/2009
  • CONEP
    Issuing authority: 417/2009
  • NCT00825955
    Issuing authority: clinical trials.gov

Sponsors

• Primary sponsor: Bristol-Myers Squibb
• Secondary sponsor:
• Supporting source:
  • Institution: Bristol-Myers Squibb

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Advanced Hepatocellular Carcinoma

  pt-br

  Carcinoma Hepatocelular Avançado

• General descriptors for health conditions:

  en

  C04 Neoplasms

  pt-br

  C04 Neoplasias

  es

  C04 Neoplasias

  en

  C00-D48 II - Neoplasms

  pt-br

  C00-D48 II - Neoplasias [tumores]

• Specific descriptors:

Interventions

• Interventions:

  en

  Comparison group: 226 patients will receive brivanib orally in a dose of 800 mg once daily. Control group: 113 patients given placebo once a day. All study drugs could be administered with or without food. In the absence of intolerable toxic manifestations , patients will continue receiving treatment daily until unacceptable toxicity occurs or disease progression. If the investigators find that the patient is benefiting from the drug-blind study, you can keep them until the radiographic progression of disease

  pt-br

  Grupo comparação: 226 pacientes receberão brivanib por via oral sob a dose de 800 mg uma vez ao dia. Grupo Controle: 113 pacientes receberão placebo uma vez ao dia. Todos os medicamentos do estudo poderão ser administrados com ou sem algum alimento. Na ausência de manifestações tóxicas intoleráveis, os pacientes continuarão recebendo o tratamento diariamente até que ocorra toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Se o investigador achar que o paciente está-se beneficiando dos medicamentos cegos do estudo, poderá mantê-los até a progressão radiográfica da doença.

• Descriptors:

  en

  Q65.020 /drug therapy

  pt-br

  Q65.020 /quimioterapia

  es

  Q65.020 /quimioterapia

  en

  Z51.1 Chemotherapy session for neoplasm

  pt-br

  Z51.1 Sessão de quimioterapia por neoplasia

  es

  Z51.1 Sesión de quimioterapia por tumor

Recruitment

• Study status: recruitment completed
• Countries
  • Belgium
  • Brazil
  • Canada
  • China
  • France
  • Germany
  • Greece
  • Hong Kong
  • India
  • Italy
  • Japan
  • Korea, Democratic People's Republic of
  • Russian Federation
  • Sweden
  • Taiwan, Province of China
  • United States
• Date first enrollment: 02/01/2010 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  339	-	18 Y	0 -

• Inclusion criteria:

  en

  Voluntary signed and dated written informed consent form in accordance with regulatory and institutional guidelines obtained before the performance of any protocol-related procedures not part of normal patient care. Histologic or cytologic confirmed diagnosis of hepatocellular carcinoma. Advanced disease defined as: Disease not eligible for surgical or loco-regional therapy or Disease progressive after surgical or loco-regional therapy Patient has failed >= 14 days of sorafenib treatment: Documented radiographic progression Documented symptomatic progression Documented intolerance to sorafenib Cirrhotic status of Child-Pugh Class A or B with a score of 7). Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0, 1, 2 Subjects who have a life expectancy of at least 8 weeks. Accessible for treatment and follow-up. Locoregional therapy must be completed at least 3 weeks prior to the baseline scan; previously treated lesions are not selected as index lesions. At lease one measurable untreated lesion. All subjects must have at least one previously un-irradiated, bi-dimensionally measurable lesion by computerized tomography or magnetic resonance imaging scan >= 20mm. Index lesions that are previously un-irradiated and are bi-dimensionally measurable by spiral CT scan to be >= 10mm will be permitted. The lesion can be accurately measured bidimensionally according to WHO criteria. The lesion has not been previously treated with surgery, radiation therapy, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol or acetic acid injection, or cryoablation. Bone metastases are not considered measurable lesions. Adequate hematologic function with absolute neutrophil counts >= 1,500/mm3, platelet count >= 60 x 109/L, and hemoglobin >= 8.5 g/dl. Adequate hepatic function with serum total bilirubin <= 3 mg/dl, serum albumin >= 2.8 g/dL and alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase <= 5 times the institutional upper limits of normal. Amylase and lipase < 1.5 times the institutional upper limit of normal. Adequate renal function with serum creatinine <= 2.0 mg/dl. International normalized ratio (INR) <= 2.3 or Prothrombin Time (PT) <= 6 seconds above control. Left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50% as measured by 2-D Echocardiogram. Male or female subjects >= 18 years of age. Women of childbearing potential (WOCBP) must be using an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and up to 12 weeks after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. WOCBP include any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization (hysterectomy, bilateral tubal ligation,or bilateral oophorectomy) or is not postmenopausal. Post menopause is defined as: Amenorrhea >= 12 consecutive months without another cause or For women with irregular menstrual periods and on hormone replacement therapy (HRT), a documented serum follicle stimulating hormone (FSH) level >= 35 mIU/mL. Women who are using oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (diaphragm, condoms, spermicides) to prevent pregnancy, or are practicing abstinence or where their partner is sterile (eg, vasectomy) should be considered to be of childbearing potential. WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product.

  pt-br

  Consentimento livre e esclarecido voluntário, por escrito, assinado e datado pelo paciente, elaborado de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais e obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o protocolo como parte do tratamento usual do paciente. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de carcinoma hepatocelular. Doença avançada definida da seguinte forma: Doença não elegível para tratamento cirúrgico ou locorregional ou Doença progressiva após tratamento cirúrgico ou locorregional Pacientes que apresentaram falha a um tratamento com sorafenibe >= 14 dias: Progressão radiográfica documentada Progressão sintomática documentada Intolerância ao sorafenibe documentada Cirrose Child-Pugh Classes A ou B com um escore igual a 7 . Status de performance Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste 0, 1, 2 Pacientes com sobrevida mínima de 8 semanas. Pacientes acessíveis ao tratamento e seguimento. Qualquer tratamento locorregional para a doença deve ter sido concluído pelo menos 3 semanas antes do escaneamento basal; lesões previamente tratadas não serão escolhidas como lesões-alvo. Pelo menos uma lesão mensurável não tratada. Todos os pacientes deverão apresentar pelo menos uma lesão não irradiada anteriormente e passível de mensuração bidimensional por meio de Tomografia Computadorizada ou Ressonância Magnética >= 20mm. Serão permitidas lesões-alvo não irradiadas previamente e passíveis de mensuração bidimensional por meio de CT espiral >= 10mm. A lesão deve ser passível de mensuração bidimensional precisa de acordo com os critérios da WHO. A lesão não pode ter sido tratada previamente com cirurgia, radioterapia, ablação por radiofreqüência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético ou crioablação. Metástases ósseas não serão consideradas lesões mensuráveis. Função hematológica adequada - contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm3, contagem de plaquetas >= 60 x 109/L e hemoglobina >= 8,5 g/dl. Função hepática adequada – bilirrubinas totais <= 3 mg/dl, albumina >= 2,8 g/dL e Alanina Aminotransferase e Aspartato Aminotransferase <= 5 vezes o limite superior da faixa de referência da instituição. Amilase e lipase < 1,5 vez o limite superior da faixa de referência da instituição. Função renal adequada – creatinina sérica <= 2 mg/dl. Razão internacional normalizada (INR) <= 2,3 ou tempo de protrombina (PT) <= 6 segundos além do controle. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% determinada por um ecocardiograma 2-D. Pacientes de ambos os sexos >= 18 anos de idade. Mulheres com potencial de engravidar (mulheres com potencial de engravidar) devem estar em uso de um método contraceptivo adequado ao longo de todo o estudo e por um período de até 12 semanas após a última dose do produto de investigação para minimizar o risco de gravidez. A definição de mulheres com potencial de engravidar inclui qualquer mulher que já tenha tido a sua menarca e não tenha sido submetida a nenhuma forma de esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, ligadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) nem seja considerada pós-menopáusica. Define-se pós-menopausa: • Amenorréia >= 12 meses consecutivos sem outra causa ou • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e que estejam em uso de terapia de reposição hormonal (HRT), níveis séricos documentados de hormônio folículo-estimulador (FSH) >= 35 mUI/mL. Pacientes que estejam em uso de contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos transdérmicos ou produtos de implante ou injetáveis), ou aquelas em uso de produtos mecânicos como, por exemplo, o dispositivo intra-uterino, ou de métodos de barreira (diafragma, preservativos, agentes espermicidas) para evitar a gravidez, ou que estejam praticando abstinência sexual ou tenham parceiro estéril (submetidos, por exemplo, à vasectomia), deverão ser consideradas mulheres com potencial de engravidar. Mulheres com potencial de engravidar deverão apresentar um teste de gravidez no soro ou na urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/l ou unidades equivalentes de HCG) nas 72 horas que antecederem a introdução do produto de investigação

• Exclusion criteria:

  en

  WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period and for up to 12 weeks after the last dose of investigational product. Women who are pregnant or breastfeeding. Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration. Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP. Brain metastasis or evidence of leptomeningeal disease. Known fibrolamellar HCC or mixed cholangiocarcinoma and HCC. Any encephalopathy. Any ascites. Bleeding esophageal or gastric varices within 2 months prior to inclusion. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from HCC, except cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, superficial bladder tumors (Ta, Tis & T1). Any cancer curatively treated > 5 years prior to entry is permitted. History of active cardiac disease: Uncontrolled hypertension which is defined as systolic blood pressure greater than 150 mmHg or diastolic pressure greater than 90 mmHg despite optimal medical management. Subjects with a history of persistent hypertension who are receiving treatment with calcium channel blockers that are CYP3A4 substrates should be changed to an alternative antihypertensive medication. Congestive heart failure NYHA (New York Heart Association) class III and IV Active coronary artery disease, unstable or newly diagnosed angina or myocardial infarction less than 12 months prior to study entry. Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy other than beta blockers or digoxin. Valvular heart disease >= Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade 2. QTc (Fridericia) > 450 msec on two consecutive electrocardiograms. (baseline electrocardiogram should be repeated if QTc is found to be > 450 msec). Thrombotic or embolic events within the past 6 months, such as a cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), pulmonary embolism. Any other hemorrhage/bleeding event > CTC AE Grade 3 within 4 weeks except for esophageal or gastric varices Active infection, less than 7 days after completing systemic antibiotic therapy. Psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. History of non-healing wounds or ulcers, or bone fractures within 3 months of fracture. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury less than 3 weeks or those who receive minor surgical procedures (eg core biopsy or fine needle aspiration) within 1 week. History of organ allograft or on an allograft waiting list. Vena cava thrombosis or occlusion. Portal-caval shunts. Inability to swallow tablets or untreated malabsorption syndrome. Pre-existing thyroid abnormality with thyroid function that cannot be maintained in the normal range with medication. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection. Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results. Any medical condition that is unstable or which could jeopardize the safety of the patient and his/her compliance in the study. Active, untreated hepatitis B. Positive pregnancy test. Hyponatremia with sodium < 130 mmol/L. Baseline serum potassium < 3.5 mmol/L (potassium supplementation may be given to restore the serum potassium above this level prior to study entry). Known or suspected history of allergy to brivanib or any agents given in association with this trial. Prior use of any systemic anti-cancer chemotherapy or targeted agents for HCC except for sorafenib (prior loco-regional treatment including TACE is allowed). Prior immunotherapy for HCC. Concomitant treatment with rifampin (and its analogues), and St John’s Wort. Prior use of systemic investigational agents for HCC (except for sorafenib). Radiotherapy within 4 weeks prior to start of study drug. Required anticoagulation therapy with an agent such as warfarin or heparin. Required chronic anti-platelet therapy (aspirin at dose >= 300 mg/day, clopidogrel at dose >= 75 mg/day). Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated. Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness.

  pt-br

  Mulheres com potencial de engravidar que não desejarem ou não conseguirem utilizar um método contraceptivo aceitável durante todo o período de estudo e por até 12 semanas após a última dose do produto de investigação. Gestantes ou lactantes. Mulheres com um teste de gravidez positivo por ocasião da inclusão no estudo ou antes da administração do produto de investigação. Homens férteis e sexualmente ativos que não estejam em uso de um método contraceptivo eficaz caso as suas parceiras sejam consideradas mulheres com potencial de engravidar. Metástases cerebrais ou evidência de doença leptomeníngea. HCC fibrolamelar conhecido ou colangiocarcinoma e HCC combinados. Qualquer encefalopatia. Qualquer ascite. Hemorragia esofagiana ou varizes gástricas nos 2 meses que antecederem a inclusão no estudo. Câncer prévio ou concomitante em um sítio primário diferente ou com uma histologia diferente do HCC, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma de células basais tratado e tumores superficiais de bexiga (Ta, Tis e T1). Será permitido qualquer câncer que tenha sido curado mais de 5 anos antes do ingresso no estudo. História de doença cardíaca ativa: Hipertensão sem controle, definida como pressão arterial sistólica superior a 150 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg, apesar de tratamento médico adequado. Pacientes com história de hipertensão persistente que estejam recebendo tratamento com bloqueadores de canais de cálcio considerados substratos para a isoenzima CYP3A4 devem ter o tratamento substituído por uma medicação anti-hipertensiva alternativa. Insuficiência cardíaca congestiva classes III e IV segundo a NYHA (New York Heart Association) . Doença arterial coronariana ativa, instável ou recentemente diagnosticada ou infarto do miocárdio até 12 meses antes do ingresso no estudo. Arritmias cardíacas que requeiram tratamento antiarrítmico com outros medicamentos que não betabloqueadores ou digoxina. Doença cardíaca valvular >= grau 2 pelos critérios Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos. Intervalo QTc (corrigido pela fórmula de Fridericia) > 450 mseg em dois Eletrocardiogramas consecutivos. (O Eletrocardiograma do baseline deverá ser repetido se o intervalo QTc for > 450 mseg). Eventos trombóticos ou embólicos nos últimos 6 meses como, por exemplo, acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) e embolias pulmonares. Qualquer outro evento hemorrágico > grau 3 segundo os critérios CTCAE nas últimas 4 semanas, exceto varizes esofagianas ou gástricas. Infecção ativa até 7 dias após o término de um tratamento antibiótico sistêmico. Doenças psiquiátricas ou situações sociais que dificultem a aderência aos requisitos do estudo. História de feridas ou úlceras não cicatrizadas ou fraturas ósseas nos últimos 3 meses antes da inclusão no estudo. Procedimento cirúrgico de grande porte, biopsia aberta ou lesão traumática significativa com menos de 3 semanas ou histórico de procedimentos cirúrgicos pequenos (por exemplo, biopsia com agulha grossa ou biopsia de aspiração com agulha fina) na semana anterior à inclusão. História de aloenxerto de órgão ou inclusão em lista de espera de aloenxertos. Trombose ou oclusão de veia cava. Shunts porto-cavos. Dificuldade para engolir comprimidos ou síndrome de má-absorção sem tratamento. Alteração preexistente da tireóide cuja função não possa ser mantida adequadamente com medicação. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Abuso de substâncias e condições clínicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação de um paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo. Qualquer condição clínica instável ou que prejudique a segurança do paciente e sua aderência ao estudo. Hepatite B ativa sem tratamento. Teste de gravidez positivo. Hiponatremia com sódio < 130 mmol/L. Potássio sérico basal < 3,5 mmol/L (pode-se administrar suplementação de potássio para restaurar os níveis séricos além deste nível antes do ingresso no estudo). História de alergia conhecida ou suspeita ao brivanib ou aos agentes administrados neste estudo clínico. Uso prévio de qualquer quimioterapia anticâncer sistêmica ou agentes direcionados para o tratamento do HCC, à exceção do sorafenibe (permite-se tratamento prévio locorregional, inclusive com TACE). Imunoterapia prévia para HCC. Tratamento concomitante com rifampicina (e seus análogos) e erva de São João. Uso prévio de agentes de investigação sistêmicos para HCC (à exceção do sorafenibe). Radioterapia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Necessidade de tratamento anticoagulante com varfarina ou heparina. Necessidade de tratamento antiplaquetário crônico (aspirina em doses >= 300 mg/dia, clopidogrel em doses >= 75 mg/dia). Prisioneiros ou indivíduos que estejam involuntariamente confinados. Pacientes compulsoriamente detidos para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (por exemplo, doenças infecciosas.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	treatment	parallel	2	double-blind	randomized-controlled	3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Primary endpoint of this study is overall survival in the intent-to-treat population. Subjects will be evaluated for tumor response every six weeks. Documentation of disease state will be performed by either computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). Progression will be determined based on modified World Health Organization (WHO) criteria. All randomized subjects will be followed for survival.

  pt-br

  O desfecho primário deste estudo será a sobrevida global na população que será analisada pelo princípio da ‘intenção-de-tratar’. Os pacientes serão avaliados quanto à resposta tumoral a cada seis semanas. A situação da doença será documentada por meio de tomografia computadorizada (CT) ou ressonância magnética (MRI). A progressão será determinada com base nos critérios modificados da Organização Mundial de Saúde (WHO). Todos os pacientes randomizados serão acompanhados quanto à sobrevida.

• Secondary outcomes:

  en

  Time to progression (TTP): Time from randomization to disease progression. Subjects who never progress will be censored at their last tumor assessment date. For subjects with no tumor measurements, TTP will be censored at the date of randomization. Objective response rate (ORR): Proportion of randomized subjects in each treatment arm, whose best response is CR or PR using modified WHO criteria as assessed by the investigators. Disease control rate: Proportion of randomized subjects in each treatment arm, whose best response is CR, PR or SD using modified WHO criteria as assessed by the investigators. Time to response: Time from randomization to the time when response criteria are met for CR or PR, whichever occurs first. Time to response is computed only for subjects whose best response is CR or PR. Duration of response: Time from randomization to disease progression or death for randomized subjects whose best response is PR or CR. Subjects who neither progress nor die will be censored on the date of their last tumor assessment. Duration of disease control: Time for randomization to disease progression or death from randomized subjects whose best response is PR, CR or SD. Subjects who neither progress nor die will be censored on the date of their last tumor assessment.

  pt-br

  Tempo até a progressão (TTP): Tempo desde a randomização até a progressão da doença. Os pacientes que nunca exibiram progressão serão censurados na data de sua última avaliação tumoral. Para pacientes sem avaliações tumorais, o TTP será censurado por ocasião da data da randomização. Taxa de resposta objetiva (ORR): Proporção de pacientes randomizados em cada braço de tratamento, cuja melhor resposta seja CR ou PR usando-se os critérios modificados da WHO, conforme a avaliação dos investigadores. Taxa de controle da doença: Proporção de pacientes randomizados em cada braço de tratamento, cuja melhor resposta seja CR, PR ou SD usando-se os critérios modificados da WHO, conforme a avaliação dos investigadores. Tempo até a resposta: Tempo desde a randomização até a ocasião em que são alcançados os critérios de resposta para CR ou PR, qual ocorrer primeiro. O tempo até a resposta será calculado apenas para os pacientes cuja melhor resposta for CR ou PR. Duração da resposta: Tempo desde a randomização até a progressão da doença ou o óbito para os pacientes randomizados cuja melhor resposta seja PR ou CR. Pacientes que nunca exibiram progressão nem morreram serão censurados na data de sua última avaliação tumoral. Duração do controle: Tempo desde a randomização até a progressão da doença ou o óbito de pacientes randomizados cuja melhor resposta seja PR, CR ou SD. Pacientes que nunca exibiram progressão nem morreram serão censurados na data de sua última avaliação tumoral.

Contacts

• Public contact
  • Full name: Juliana Castro
  • • Address: Rua Carlos Gomes, 924
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 04743-903
  • Phone: 11 3882 2115
  • Email: juliana.castro@bms.com
  • Affiliation: Bristol-Myers Squibb
   
• Scientific contact
  • Full name: Juliana Castro
  • • Address: Rua Carlos Gomes, 924
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 04743-903
  • Phone: 11 3882 2115
  • Email: juliana.castro@bms.com
  • Affiliation: Bristol-Myers Squibb
   
• Site contact
  • Full name: Juliana Castro
  • • Address: Rua Carlos Gomes, 924
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 04743-903
  • Phone: 11 3882 2115
  • Email: juliana.castro@bms.com
  • Affiliation: Bristol-Myers Squibb
   

Additional links:

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