RBR-10t8m6m2 High versus low dose Vitamin D3 in severe Systemic Lupus Erythematosus on Pulse Methylprednisolone: a randomized, double...

Date of registration: 02/12/2025 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 02/12/2025 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1317-2910

• Public title:

  en

  High versus low dose Vitamin D3 in severe Systemic Lupus Erythematosus on Pulse Methylprednisolone: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial

  pt-br

  Vitamina D3 em dose alta versus baixa no Lúpus Eritematoso Sistêmico grave após Pulsoterapia Endovenosa com Metilprednisolona: ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado por placebo

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 5.859.043
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
  • 40675715.0.0000.0068
    Issuing authority: Plataforma Brasil

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
• Secondary sponsor:
  • Institution: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
• Supporting source:
  • Institution: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Vitamin D, glucocorticoids

  pt-br

  Vitamina D, glicocorticoide

• General descriptors for health conditions:

  en

  C20.111.590 Lupus Erythematosus, Systemic

  pt-br

  C20.111.590 Lúpus Eritematoso Sistêmico

• Specific descriptors:

  en

  D27.505.696.399.472.488 Glucocorticoids

  pt-br

  D27.505.696.399.472.488 glicocorticoide

  en

  D04.210.500.812.768 vitamin D

  pt-br

  D04.210.500.812.768 vitamina D

Interventions

• Interventions:

  en

  This was a two-arm, double-blind, randomized controlled clinical trial conducted between May 2015 and November 2019. Forty patients with Systemic Lupus Erythematosus were consecutively selected and were randomly distributed (1:1) into two groups: high dose vitamin D supplementation or routine dose supplementation, utilizing a computer-generated randomization code. Both examiners and patients were blinded to group assignments and treatment allocation. The 20 patients corresponding to the high dose group received vitamin D3 at doses of 100,000 IU/week (four 25,000 IU capsules) for three months, followed by 50,000 IU/week (two 25,000 IU capsules) until the end of the study, totaling 24 weeks. Additionally, routine dose supplementation (7,000 IU/week) was administered. The 20 patients in the routine dose group received identical placebo capsules for 24 weeks along with routine dose supplementation (7,000 IU/week). Adherence to supplementation was monitored by counting tablets returned at follow-up visits (weeks 4, 12, and 24 after hospital discharge) as well as by biweekly telephone calls to patients. Patients were clinically evaluated at the study's onset (during hospitalization) and again at 12 and 24 weeks after discharge. Demographic and clinical variables were assessed using a specific questionnaire. Participants underwent laboratory evaluations at the beginning of the study (during hospitalization) and subsequently at 12 and 24 weeks after discharge. Tests included immunological data (presence and titers of anti-dsDNA, serum levels of C3 and C4 complement), acute phase reactants (C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate), as well as bone metabolic parameters (serum calcium, intact parathyroid hormone and 24-hour urinary calcium)

  pt-br

  Este foi um ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego, de dois braços, conduzido entre maio de 2015 e novembro de 2019. Quarenta pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico foram selecionados consecutivamente e distribuídos aleatoriamente (1:1) em dois grupos: suplementação de vitamina D em doses altas ou suplementação de dose de rotina, utilizando um código de randomização gerado por computador. Tanto os examinadores quanto os pacientes eram cegos para as designações de grupo e alocação de tratamento. Os 20 pacientes correspondentes ao grupo de dose alta receberam vitamina D3 em doses de 100.000 UI/semana (quatro cápsulas de 25.000 UI) por três meses, seguidos por 50.000 UI/semana (duas cápsulas de 25.000 UI) até o final do estudo, totalizando 24 semanas. Além disso, foi administrada suplementação de dose de rotina (7.000 UI/semana). Os 20 pacientes no grupo de dose de rotina receberam cápsulas de placebo idênticas por 24 semanas, juntamente com a suplementação de dose de rotina (7.000 UI/semana). A adesão à suplementação foi monitorada pela contagem de comprimidos devolvidos nas visitas de acompanhamento (semanas 4, 12 e 24 após a alta hospitalar), bem como por telefonemas quinzenais aos pacientes. Os pacientes foram avaliados clinicamente no início do estudo (durante a hospitalização) e novamente em 12 e 24 semanas após a alta. Variáveis ​​demográficas e clínicas foram avaliadas usando um questionário específico. Os participantes foram submetidos a avaliações laboratoriais no início do estudo (durante a hospitalização) e posteriormente em 12 e 24 semanas após a alta. Os testes incluíram dados imunológicos (presença e títulos de anti-dsDNA, níveis séricos de complemento C3 e C4), reagentes de fase aguda (proteína C-reativa e velocidade de hemossedimentação), bem como parâmetros metabólicos ósseos (cálcio sérico, hormônio da paratireoide intacto e cálcio urinário de 24 horas)

• Descriptors:

  en

  D04.210.500.247.222.159 cholecalciferol

  pt-br

  D04.210.500.247.222.159 colecalciferol

Recruitment

• Study status: Data analysis completed
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 05/01/2015 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  40	-	18 Y	0

• Inclusion criteria:

  en

  Patients with Systemic Lupus Erythematosus (according to the classification criteria defined by the Systemic Lupus International Collaborating Clinics of 2012). Age greater than or equal to 18 years. High disease activity (SLEDAI-2K greater than 11) requiring hospitalization for administration of intravenous pulse therapy with methylprednisolone. Patients with Systemic Lupus Erythematosus and concomitant infection were also eligible, provided they presented active disease after clinical evaluation. Both sexes

  pt-br

  Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (pelos critérios de classificação definidos pela Systemic Lupus International Collaborating Clinics de 2012). Idade maior ou igual a 18 anos. Elevada atividade de doença (SLEDAI-2K maior que 11) com necessidade de hospitalização para administração de pulsoterapia intravenosa com metilprednisolona. Pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico e infecção concomitante também foram elegíveis, desde que apresentem doença ativa após avaliação clínica. Ambos os sexos

• Exclusion criteria:

  en

  Concomitant diagnosis of another autoimmune disease; Body Mass Index - BMI greater than or equal to 35 kg/m2; severe renal failure - estimated glomerular filtration rate below 30 ml/min; history of nephrolithiasis, hypercalciuria (greater than or equal to 4 mg/kg/24 hours); hypercalcemia (total calcium corrected by albumin greater than 10.2 mg/dl); intestinal malabsorption; chronic liver disease; pregnancy, lactation; refusal to participate in the study

  pt-br

  Diagnóstico concomitante de outra doença autoimune; Índice de Massa Corporal - IMC maior ou igual a 35 kg/m2; insuficiência renal grave - taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 30 ml/min; histórico de nefrolitíase, hipercalciúria (maior ou igual 4 mg/kg/24 horas); hipercalcemia (cálcio total corrigido pela albumina maior que 10,2 mg/dl); má absorção intestinal; doença hepática crônica; gravidez, lactação; recusa em participar do estudo

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  It is expected to find an improvement in disease activity markers in patients with high-activity Systemic Lupus Erythematosus after vitamin D3 supplementation; regardless of concomitant immunosuppressive treatment and specific vitamin D dose regimen

  pt-br

  Espera-se encontrar uma melhora nos marcadores de atividade da doença em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico de alta atividade após a suplementação de vitamina D3; independentemente do tratamento imunossupressor concomitante e do regime específico de dose de vitamina D

  en

  To demonstrate that high doses of vitamin D3 represent an effective and safe supplementation strategy in patients with Systemic Lupus Erythematosus treated with high doses of glucocorticoids

  pt-br

  Demostrar que doses altas de vitamina D3 representam uma estratégia de suplementação eficaz e segura em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico em tratamento com doses elevadas de glicocorticoides

• Secondary outcomes:

  en

  No secondary outcomes are expected

  pt-br

  Não são esperados desfechos secundários

Summary Results

• Baseline char:

  en

  The high dose and routine dose groups were comparable in terms of age, sex distribution, race, and disease duration. Furthermore, the mean Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K disease activity scores were elevated, measuring 19 (14 – 22.4) in the high dose group and 14.5 (11.8 – 21) in the routine dose group (p = 0.23). Both groups demonstrated a low damage index, with a SLICC/ACR Damage Index of less than 1 for each group (p = 0.59). Regarding the treatment of Systemic Lupus Erythematosus, the mean daily dose of oral prednisone at the beginning of the study (prior to pulse therapy) was comparable between the groups. All patients underwent pulse therapy with methylprednisolone, receiving a mean cumulative dose of 2,947.4 ± 1,892.2 mg in the high dose group and 2,700 ± 1,163 mg in the routine dose group (p = 0.63). The immunosuppressants utilized at that time included hydroxychloroquine (71%), mycophenolate mofetil (38.5%), azathioprine (10.3%), cyclophosphamide (10.3%), and methotrexate (2.6%). Furthermore, the mean serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D, calcium, parathyroid hormone and urinary calcium were similar between the groups

  pt-br

  Os grupos de dose alta e dose de rotina foram comparáveis ​​em termos de idade, distribuição de sexo, raça e duração da doença. Além disso, as pontuações médias de atividade da doença do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K foram elevadas, medindo 19 (14 – 22,4) no grupo de dose alta e 14,5 (11,8 – 21) no grupo de dose de rotina (p = 0,23). Ambos os grupos demonstraram um baixo índice de dano, com um SLICC/ACR Damage Index de menos de 1 para cada grupo (p = 0,59). Em relação ao tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico, a dose média diária de prednisona oral no início do estudo (antes da pulsoterapia) foi comparável entre os grupos. Todos os pacientes foram submetidos à pulsoterapia com metilprednisolona, ​​recebendo uma dose cumulativa média de 2.947,4 ± 1.892,2 mg no grupo de alta dose e 2.700 ± 1.163 mg no grupo de dose de rotina (p = 0,63). Os imunossupressores utilizados naquele momento incluíram hidroxicloroquina (71%), micofenolato mofetil (38,5%), azatioprina (10,3%), ciclofosfamida (10,3%) e metotrexato (2,6%). Além disso, as medias das concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D, cálcio, hormônio da paratireoide e cálcio urinário foram semelhantes entre os grupos

• Participants flow:

  en

  A total of 40 Systemic Lupus Erythematosus patients were included in the study, 20 patients in the high dose group and 20 patients in the routine dose group. All completed the 24 week follow-up except one patient who was admitted to the Intensive Care Unit due to pulmonary tuberculosis infection and died at the fifth month of follow-up. Since clinical and laboratory data (including serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D) could not be obtained at the time of censoring following the patient's death, this individual was excluded from the analysis. Thus 39 SLE patients were considered eligible for the final analysis, 19 pacients in the high dose group and 20 patients in the routine dose group

  pt-br

  Um total de 40 pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico foram incluídos no estudo, 20 pacientes no grupo de alta dose e 20 pacientes no grupo de dose de rotina. Todos completaram o acompanhamento de 24 semanas, exceto um paciente que foi admitido na Unidade de Terapia Intensiva devido à infecção por tuberculose pulmonar e morreu no quinto mês de acompanhamento. Como os dados clínicos e laboratoriais (incluindo concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D) não puderam ser obtidos no momento da censura após a morte do paciente, esse indivíduo foi excluído da análise. Assim, 39 pacientes com LES foram considerados elegíveis para a análise final, 19 pacientes no grupo de alta dose e 20 pacientes no grupo de dose de rotina

• Adverse events:

  en

  No adverse events were found

  pt-br

  Não foram encontrados eventos adversos

• Outcome measure:

  en

  The outcomes of interest were significant changes in parameters related to disease activity; calculated as delta (Δ = final value - initial value)

  pt-br

  Os desfechos de interesse foram as mudanças significativas nos parâmetros relacionados à atividade da doença; calculados como delta (Δ = valor final - valor inicial)

• Results summary:

  en

  A total of 39 patients were included in the final analysis. At baseline, median Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K disease activity scores were similar between groups (19 vs. 14.5; p-value 0.230). After 24 weeks of supplementation, the variations in serum 25-hydroxyvitamin D - Δ25OHD concentrations were significantly greater in the high-dose group compared with the routine-dose group (15.4 vs. 8.0 ng/ml; p-value 0.02). No significant differences were observed between groups regarding Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K disease activity score and laboratory parameters; however, there was a trend for a greater increase in ΔC4 in the high-dose group (7.38 vs. 3.27; p-value 0.093). In the total cohort, Δ25OHD showed a positive correlation with the Δ value of all disease activity parameters - Δanti-dsDNA, ΔC3 and ΔC4. ROC curve analysis showed that the best estimated cutoff points for Δ25OHD to predict C3 and C4 normalization were 12.9 ng/ml and 11.7 ng/ml, respectively. Therefore, an increase in 25OHD concentrations above these thresholds was associated with a higher probability of achieving normal C3 and C4 levels

  pt-br

  Um total de 39 pacientes foram incluídos na análise final. No início do estudo, as medianas do escore de atividade de doença Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K foram semelhantes nos grupos (19 vs. 14,5; valor do p 0,230). Ao final de 24 semanas de suplementação, as variações nas concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D - Δ25OHD foram significativamente maiores no grupo dose alta em comparação com o grupo dose de rotina (15,4 vs. 8,0 ng/ml; valor do p 0,02). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação ao escore de atividade de doença Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2K - SLEDAI-2K e parâmetros laboratoriais; no entanto, houve uma tendência para um maior aumento no ΔC4 no grupo dose alta (7,38 vs. 3,27; valor do p 0,093). Na coorte total, o Δ25OHD mostrou uma correlação positiva com o valor Δ de todos os parâmetros de atividade da doença - Δanti-dsDNA , ΔC3 e ΔC4. A análise de curva ROC mostrou que os melhores pontos de corte estimados para Δ25OHD, a fim de prever a normalização de C3 e C4, foram 12,9 ng/ml e 11,7 ng/ml, respectivamente. Portanto, um aumento nas concentrações de 25OHD acima desses limiares foi associado a uma maior probabilidade de alcançar níveis normais de C3 e C4

Data Sharing Plan

• Data Sharing Plan:

  en

  No

  pt-br

  No

  es

  No

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• Projeto finalizado com analise estatístico dos dados
• Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

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• Public contact
  • Full name: Diogo Domiciano
  • • Address: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Av Dr Arnaldo, 455 – Reumatologia, 3o andar, sala 3193, Cerqueira César
    • City: São Paulo / Brazil
    • Zip code: 01246-903
  • Phone: +55-11-3061-7490
  • Email: dsdomiciano@hotmail.com
  • Affiliation: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
   
• Scientific contact
  • Full name: Diogo Domiciano
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