RBR-10bj7s98 Tolerated dose of Lomustine used in combination with Etoposide and Cyclophosphamide in conditioning regimen for hematopo...

Date of registration: 02/23/2022 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 02/23/2022 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1274-0212

• Public title:

  en

  Tolerated dose of Lomustine used in combination with Etoposide and Cyclophosphamide in conditioning regimen for hematopoietic stem cell transplantation in lymphoma patients

  pt-br

  Dose máxima tolerada de Lomustina em associação com Etoposídeo e Ciclofosfamida no regime de condicionamento prara transplante autólogo de células tronco hematopoéticas por linfoma

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 16011019.7.0000.5133
    Issuing authority: CAAE do projeto; órgão emissor: Plataforma Brasil
  • 4.926.705
    Issuing authority: Projeto aprovado pelo Comitê de ética em pesquisa do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de fora

Sponsors

• Primary sponsor: Universidade Federal de Juiz de Fora
• Secondary sponsor:
  • Institution: Universidade Federal de Juiz de Fora
• Supporting source:
  • Institution: Universidade Federal de Juiz de Fora

Health conditions

• Health conditions:

  en

  The participants are patients with lymphoma (Hodgkin's disease and NonHodgkins lymphoma) who are chemosensitive and have indication for hematopoietic stem cell transplantation (as refractoriness) - thus, they will be submitted to this new protocol (LEC-Lomustine, Etoposide and Cyclophosphamide) with evaluation of the maximum tolerated dose of Lomustine. Descriptors: Hodgkins Lymphoma; Nonhodgkins Lymphoma

  pt-br

  Os participantes são pacientes com linfoma (Linfoma de Hodgkin e Linfoma Não Hodgkin) que sejam quimiossensíveis e que apresentam indicação para transplante de células tronco hematopoéticas (como refratariedade)- sendo assim serão submetidos ao protocolo (LEC-Lomustina, Etoposídeo e Ciclofosfamida) com avaliação da dose máxima tolerada da Lomustina. Descritores: Linfoma de Hodgkin; Linfoma Não Hodgkin

• General descriptors for health conditions:

  en

  M9590/3 lymphoma disease

  pt-br

  M9590/3 Linfoma maligno

• Specific descriptors:

  en

  C04.557.386.355 Hodgkins disease

  pt-br

  C04.557.386.355 Linfoma de Hodgkin

Interventions

• Interventions:

  en

  After the project was approved by the University Hospital Research Ethics Committee at Federal University of Juiz de Fora, CAAE number: 16011019.7.0000.5133, in 2019, the researcher in charge has implemented a clinical study with Non Hodgkin lymphoma (NHL) and Hodgkin disease (HL) patients with indication for autologous stem cell transplantation (aHSCT). The protocol proposed using drugs previously used for this purpose in the institution, such as cyclophosphamide and etoposide (intravenously), although carmustine was replaced by lomustine (orally). The phase 1 study consists in evaluating 5 cohorts based on different lomustine doses - called L200, L300, L400, L500 and L600 - orally administered escalation doses of 200 mg/m²day are tested up to maximum dose of 600 mg/m²/day administered in a single dose at D-5; 1.000 mg/m² of etoposide is intravenously administered at D-5, for 10 hours; 2.000 mg/m²/day of cyclophosphamide is intravenously administered at D-4, D-3 and D-2. With respect to aHSCT, days are considered negative (D-1, D-2, and so on) until the date of the hematopoietic stem cell infusion (D0); from this date onwards, days are considered positive (D +1, D+2, and so on). The study was conducted based on the traditional 3 + 3 dose escalation model in order to determine the lomustine dose-limiting toxicity (DLT) - cohorts comprising 3 patients were subjected to increasing lomustine doses. Doses of all 3 drugs were calculated based on patients adjusted ideal body weight, whenever their actual weight was greater than 20% of their ideal body weight. All patients received filgrastim 5 mcg/kg from D+5 up to a total number of leukocytes of 5000/mm3. Dose limiting toxicity (DLT) was determined through grade 3 or 4 non-hematological or infectious toxicities, graft delay above D+30, or patients’ death according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the National Cancer Institute (Version 5.0). Initial cohort comprised 3 patients treated with 200 mg/m² of lomustine (L200); 3 patients in L300; 6 patients in L400 (1 had toxicity grade 3) and 3 patients in L500 (2 had toxicity grade 3). Total: 15 patients. Lomustine dose was escalated every 100 mg/m², in all cohorts. If any DLT-compatible event, 3 additional patients were added to the cohort. If 2 patients present DLT, the administered dose was considered DLT, and the previous dose was considered MTD. Any unfavorable and unintentional sign, symptom or illness associated, or not, with the use of the drug is being considered adverse event. Treatment-related toxicities is being analyzed based on criteria set by the World Health Organization, which defines adverse reaction as any harmful or undesirable, unintentional effect that emerges after the administration of a given drug, in doses often used in humans for the prophylaxis, diagnosis and treatment of a certain disease. Among the toxicity symptoms to be analyzed, one finds alopecia, mucositis, pulmonary toxicity, neurological toxicity, skin toxicity, electrolyte toxicity (changes in sodium, potassium, magnesium and calcium concentrations), pain, bone marrow toxicity, gastrointestinal symptoms (vomiting, nausea or diarrhea), hematological toxicity, renal toxicity, allergic toxicity, and bleeding. Toxicity degree ranges from 0 to 4, wherein 0 is lack of toxicity and 4 is very severe toxicity. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) rates will be calculated from the date of hematopoietic stem cell infusion until the date of death, regardless of the cause, for OS and relapse or progression to DFS.Research-related risks will be inherent to the herein proposed chemotherapy conditioning; these toxicities have already been described above. We want to minimize such risks by adopting support measures such as daily laboratory tests and medical evaluations, as well as by using drugs - already provided for in the service’s standardized protocol - during conditioning, in order to reduce adverse effects. Procedures set in the aforementioned protocol comprise Mesna administration, together with cyclophosphamide, to avoid events such as hemorrhagic cystitis; vigorous intravenous hydration, as well as allopurinol and loop diuretics using for prophylaxis purposes and to prevent acute kidney injury; among other protective measures previously consolidated in aHSCT. The study is recruiting patients with chemosensitive LNH and LH younger than 60 years, who present performance status higher than 70% (Karnofsky) and normal cardiac function (ejection fraction > 50%), who do not have chronic respiratory disease (expiratory volume in one second > 50%), who have normal liver and kidney function, who are in partial or full disease remission, who present creatinine level lower than 2.0 mg/dL at the beginning of conditioning, and who tested negative for human immunodeficiency virus (HIV), SARS COV2 and hepatitis. All study participants are eligible to aHSCT; therefore, they will meet the criteria presented above - aHSCT is contraindicated for patients who do not meet these criteria. Collected data will be associated with the underlying disease and with its stage, as well as with the clinical condition of patients undergoing aHSCT. Data collection will be based on clinical observations carried out on a daily basis, as well as on the evaluation of routine laboratory tests carried out during treatment. Pre-established instrument prepared by the researcher will be used for data collection purposes. Collected data will be compared to those described in the literature, whereas survival rates will be compared to the historical control of patients subjected to aHSCT prior to the implementation of the herein proposed protocol. Collected data will be typed and evaluated in statistical software (SPSS). All patients eligible for aHSCT must sign the Informed Consent Form (APPENDIX A), as established in Resolution n. 466 - from December 12, 2012 – about human research; a copy of the ICF will be handled to patients and to their families, whereas a duplicate of it will be attached to patients’ medical record. Patients may refuse to participate in the study or withdraw from the research whenever they want, without any prejudice to them. Data about participants will remain confidential in order to protect their privacy. The study is still recruiting patients to cohort L400 for future data about OS e DFS. The control group that will be compared in the future will be patients transplanted at the UFJF hematology service who followed other conditioning protocols.

  pt-br

  Após aprovação do CEP do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora, CAAE número: 16011019.7.0000.5133, em 2019 foi iniciado um estudo clínico de inciativa do pesquisador com pacientes que tinham linfoma não Hodgkin (LNH) e Linfoma de Hodgkin (LH) com indicação para transplante autólogo de célula tronco hematopoética (aTCTH), propondo a utilização de drogas já anteriormente utilizadas na instituição com esse fim, como Ciclofosfamida e Etoposídeo (intavenosos) porém, com a troca da Carmustina pela Lomustina (via oral). O estudo de fase 1 consistiu na avaliação de 5 coortes conforme a dose de lomustina, denominadas L200, L300, L400, L500 e L600, sendo testadas doses escalonadas a partir de 200 mg/m²/dia até dose máxima de 600 mg/m²/dia por via oral no D-5, em dose única; etoposídeo 1000 mg/m² por via endovenosa no D-5, em 10 horas; ciclofosfamida 2000 mg/m²/dia por via endovenosa no D-4, D-3 e D-2. Para a realização do aTCTH os dias são considerados negativos (D-1, D-2, etc) até a data de realização da infusão de células-tronco hematopoéticas (D0), e a partir desta data, os dias são contados positivamente (D+1, D+2, etc). O estudo foi realizado no modelo tradicional 3 + 3 de escalonamento da dose e buscou determinar a toxicidade limitante de dose (TLD) da lomustina, onde coortes de 3 pacientes receberam doses crescentes da droga. A TLD foi determinada por toxicidades não hematológicas ou infecciosas grau 3 ou 4, atraso de enxertia acima do D+30 ou óbito de acordo com os critérios da Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the National Cancer Institute (Version 5.0). A coorte inicial consistiu de 3 pacientes em uso de lomustina na dosagem de 200 mg/m² (L200), seguida de uma coorte com lomustina de 300 mg/m² (L300) e assim por diante, até dosagem máxima de 500 mg/m². A dose de lomustina foi escalonada a cada 100 mg/m², incluindo na coorte 3 pacientes. Se houvesse algum evento compatível com TLD, mais 3 pacientes seriam adicionados. Caso 2 pacientes apresentassem TLD, seria considerada como dose superior à DMT, sendo a dosagem anterior considerada como DMT . Na coorte de L200 tiveram 3 pacientes; 3 na L300; 6 na L400 (pois uma paciente teve toxicidade grau 3) e na coorte L500 foram 3 pacientes recrutados contudo 2 tiveram toxicidade grau 3. Total de 15 participantes. A DMT da lomustina foi 400 mg/m2 e a TLD foi de 500 mg/m2. Foram considerados eventos adversos qualquer sinal desfavorável e não intencional, sintoma ou doença relacionado ou não ao uso do medicamento. Quanto às toxicidades relacionadas ao tratamento, estão sendo utilizados os critérios de acordo com a Organização Mundial de Saúde, que define reação adversa como: qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não–intencional, que aparece após a administração de um medicamento, em doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de determinada enfermidade. Entre as toxicidades que estão sendo analisadas estão: alopécia, mucosite, toxicidade pulmonar, toxicidade neurológica, toxicidade cutânea, toxicidade de eletrólitos (alterações de sódio, potássio, magnésio, cálcio), dor, toxicidade de medula óssea, sintomas gastrointestinais (vômitos, náuseas ou diarreia), toxicidade hematológica, toxicidade renal, toxicidade alérgica e sangramentos. O grau de toxicidade é determinado de 0 a 4, sendo 0 a ausência de toxicidade e 4 uma toxicidade muito grave. A SG e SLP serão calculadas a partir da data de infusão das células-tronco hematopoéticas até a data do óbito por qualquer motivo para a SG e recidiva ou progressão para SLP. Os riscos relacionados à pesquisa são inerentes ao condicionamento quimioterápico proposto, toxicidades estas já descritas anteriormente; pretendemos minimizar tais riscos adotando medidas de suporte com exames laboratoriais e avaliação médica diários, bem como medicamentos utilizados durante o condicionamento, já previstos em protocolo padronizado do próprio serviço, que visam a redução de efeitos adversos, como por exemplo a administração do medicamento Mesna juntamente com a ciclofosfamida visando evitar eventos como cistite hemorrágica; além de hidratação venosa vigorosa, alopurinol e diuréticos de alça com o objetivo de profilaxia e prevenção do desenvolvimento de lesão renal aguda; dentre outras medidas protetivas já consolidadas no aTCTH. Serão incluídos os pacientes com LH e LNH quimiossensíveis com faixa etária inferior a 60 anos; performance status superior a 70% (Karnofsky); pacientes com função cardíaca normal (fração de ejeção > 50%), que não possuam doença respiratória crônica (volume expiratório no primeiro segundo > 50%), presença de função hepática e renal normais, encontrar-se em remissão parcial ou completa da doença, possuir creatinina menor que 2,0 mg/dL no início do condicionamento, apresentar negatividade para vírus da imunodeficiência humana (HIV), SARS COV2 e hepatite. Todos os pacientes que participarão do estudo serão elegíveis ao TACTH e, portanto, apresentarão os critérios pontuados acima; caso o paciente não preencha tais critérios, o TACTH será contraindicado. Serão coletados dados relacionados à doença de base e seu estadio logo anteriormente ao transplante além da condição clínica dos pacientes submetidos ao aTCTH. Os dados serão coletados por meio de observação clínica diária, além de avaliação dos exames laboratoriais de rotina já realizados durante o tratamento. Para a realização da coleta dos dados será utilizado um instrumento pré-estabelecido, elaborado pelo próprio pesquisador. Os dados serão comparados àqueles descritos na literatura e as taxas de sobrevida com o controle histórico de pacientes submetidos ao aTCTH anteriormente ao início do protocolo aqui proposto. Após coletados, os dados serão digitados e avaliados em programa estatístico (SPSS). Todos os pacientes elegíveis ao TACTH deverão assinar Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE A), conforme estabelecido na Resolução 466 de 12 de Dezembro de 2012 sobre pesquisa envolvendo seres humanos; uma via será entregue ao paciente e seus familiares e uma segunda via será anexada junto ao prontuário do paciente. O mesmo poderá se recusar a participar do estudo e ainda poderá se retirar da pesquisa quando bem entender, sem prejuízos para os mesmos. Os dados a respeito dos participantes serão mantidos em sigilo, preservando a privacidade dos mesmos. O estudo está em andamento recrutando pacientes -coorte de L 400 para futuramente ser avaliada SG e SLP. O grupo controle em que será comparado futuramente serão os pacientes transplantados no serviço de hematologia da UFJF que seguiram outros protocolos de condicionamento.

• Descriptors:

  en

  SP8.473.654.412.052.005.030 Classification and Identification by Toxicity

  pt-br

  SP8.473.654.412.052.005.030 Classificação e Identificação por Toxicidade

  en

  M9591/3 NonHodgkin disease

  pt-br

  M9591/3 Linfoma maligno não Hodgkin

Recruitment

• Study status: Recruiting
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 04/01/2019 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  30	-	0	60 Y

• Inclusion criteria:

  en

  The study will include patients chemosensitive with LH and LNH younger than 60 years, who present performance status higher than 70% Karnofsky and normal cardiac function ejection fraction > 50%, who do not have chronic respiratory disease expiratory volume in one second > 50%, who have normal liver and kidney function, who are in partial or full disease remission, who present creatinine level lower than 2.0 mg/dL at the beginning of conditioning, and who tested negative for human immunodeficiency virus and hepatitis. All study participants will be eligible to aHSCT therefore, they will meet the criteria presented above.

  pt-br

  Serão incluídos os pacientes quimiossensíveis com LH e LNH com faixa etária inferior a 60 anos; performance status superior a 70% Karnofsky, pacientes com função cardíaca normal fração de ejeção > 50%, que não possuam doença respiratória crônica volume expiratório no primeiro segundo > 50%, presença de função hepática e renal normais, encontrar-se em remissão parcial ou completa da doença, possuir creatinina menor que 2,0 mg/dL no início do condicionamento, apresentar negatividade para vírus da imunodeficiência humana e hepatite. Todos os pacientes que participarão do estudo serão elegíveis ao aTCTH e, portanto, apresentarão os critérios pontuados acima; caso o paciente não preencha tais critérios ou aTCTH estiver contraindicado.

• Exclusion criteria:

  en

  Patients who do not meet the established inclusion criteria or who do not agree to participate or not sign the free and informed consent form.

  pt-br

  Pacientes que não corresponderem aos critérios de inclusão estabelecidos ou que não concordem em participar, sendo assim não assinem o termo de consentimento livre e esclarecido.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  1	Treatment	Single-group	1	Open	Single-arm-study	N/A

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  Finding the effective and non toxic (secure) lomustine dose for aHSCT conditioning; establishing an effective alternative treatment for patients with chemosensitive Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma; identifying the main toxicities of the drug treatment and proving the effectiveness of the protocol due to the fact that the previous drug used named Carmustine is not available in Brazil.

  pt-br

  Encontrar a dose efetiva, não tóxica ou seja segura da lomustina para o condicionamento pré TCTH autólogo; estabelecer uma alternativa de tratamento eficaz para os pacientes portadores de linfoma de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin quimiossensíveis; identificando as principais toxicidades da droga e comprovando a eficácia do protocolo a longo prazo devido ao fato da Carmustina utilizada previamente nos protocolos não está mais disponível no Brasil.

• Secondary outcomes:

  en

  To assess overall survival and disease-free survival in these patients that underwent LEC (lomustine, Etoposide and Cyclophosphamide) Protocol.

  pt-br

  Avaliar a longo prazo a sobrevida global e sobrevida livre de doença nestes pacientes que se submeteram ao protocolo LEC (lomustina, Etoposideo e Ciclofosfamida)

Contacts

• Public contact
  • Full name: Abrahão Elias Hallack Neto
  • • Address: Rua Catulo Breviglieri sem número
    • City: Juiz de Fora / Brazil
    • Zip code: 36036-110
  • Phone: 5532991126692
  • Email: abrahallack@uol.com.br
  • Affiliation: Universidade Federal de Juiz de Fora
   
• Scientific contact
  • Full name: Christianne Tolêdo de Souza Leal
  • • Address: Rua São Sebastião, apt 901
    • City: Juiz de Fora / Brazil
    • Zip code: 36.015-410
  • Phone: +55 (32) 988285484
  • Email: christianneleal74@gmail.com
  • Affiliation: Universidade Federal de Juiz de Fora
   
• Site contact
  • Full name: Abrahão Elias Hallack Neto
  • • Address: Rua Catulo Breviglieri sem número
    • City: Juiz de Fora / Brazil
    • Zip code: 36036-110
  • Phone: 5532991126692
  • Email: abrahallack@uol.com.br
  • Affiliation: Universidade Federal de Juiz de Fora
   

Additional links:

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